Испытание фазы 1B/2A комбинации ASTX727 и ASTX029 при остром миелолейкозе

Критерии включения:

• Фаза 1B: Диагностика рецидивирующего/рефрактерного ОМЛ (исключая острый промиелоцитарный лейкоз)

• Фаза 2А: Диагностика рецидивирующего/рефрактерного ОМЛ (за исключением острого промиелоцитарного лейкоза) с мутациями пути МАРК, например N или KRAS, PTPN11, NF1 и т. д.

  1. Пациенты в возрасте ≥18 лет с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ с мутациями пути MAPK, например N или KRAS, PTPN11, NF1 и т. д. имеют право на участие в программе, если они не имеют права на потенциально излечивающую терапию, такую ​​как более эффективная спасительная терапия или трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, или если они отказываются от этих вариантов на момент регистрации.
  2. Пациент должен получать протокольную терапию в качестве спасения 1 или 2.
• Фаза 1B: Диагностика рецидивирующего/рефрактерного ОМЛ (исключая острый промиелоцитарный лейкоз)

• Фаза 2А: Диагностика рецидивирующего/рефрактерного ОМЛ (за исключением острого промиелоцитарного лейкоза) с мутациями пути МАРК, например N или KRAS, PTPN11, NF1 и т. д.

  1. Пациенты в возрасте ≥18 лет с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ с мутациями пути MAPK, например N или KRAS, PTPN11, NF1 и т. д. имеют право на участие в программе, если они не имеют права на потенциально излечивающую терапию, такую ​​как более эффективная спасительная терапия или трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, или если они отказываются от этих вариантов на момент регистрации.
  2. Пациент должен получать протокольную терапию в качестве спасения 1 или 2.
  3. Пациенты в возрасте ≥ 18 лет с МДС или ХММЛ, получающие терапию гипометилирующими агентами (ГМА), у которых развивается ОМЛ и которые не имеют доступных методов лечения или не являются кандидатами на доступные методы лечения, будут иметь право на участие в программе на момент перехода в ОМЛ.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус эффективности ≤2
• Временные предварительные меры, такие как аферез, во время проверки приемлемости разрешены и не засчитываются как предварительное спасение.
• При отсутствии быстро прогрессирующего заболевания интервал от предшествующего лечения до начала протокольной терапии должен составлять не менее 2 недель или не менее 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше). Период полувыведения рассматриваемой терапии будет основан на опубликованной фармакокинетической литературе (рефератах, рукописях, брошюрах исследователей или руководствах по применению лекарств) и будет документирован в документе о приемлемости протокола.
• Токсичность предшествующей терапии должна была снизиться до степени ≤1, однако алопеция и сенсорная нейропатия степени ≤2, не представляющие риска для безопасности, по мнению исследователей, являются приемлемыми.
• Использование химиотерапевтических или противолейкозных средств не допускается во время исследования со следующими c: (1) интратекальной (ИТ) терапией для пациентов с контролируемым лейкозом ЦНС по усмотрению ИП. (2) Применение 1-2 доз цитарабина (до 1,5 г/м2 каждая доза) у пациентов с быстропролиферативным заболеванием допускается за 7 дней до начала исследуемой терапии (7 дней отмывки). Поскольку противолейкозный эффект терапии HMA и ингибиторов киназ может быть отложен, использование гидроксимочевины у пациентов с быстро пролиферативным заболеванием разрешено во время исследования и до начала исследуемой терапии и не требует отмывания. Эти лекарства будут записаны в регистрационной форме. (Обоснование: у пациентов с киназными мутациями может наблюдаться очень быстрое пролиферативное заболевание, и комбинация может вызывать дифференцировку у пациентов как часть ответа)
• Разрешается одновременная терапия для профилактики ЦНС или продолжение терапии контролируемого заболевания ЦНС. Пациенты с известным заболеванием ЦНС в анамнезе должны получать терапию, направленную на ЦНС, иметь как минимум 2 последовательных ЛП без признаков лейкоза ЦНС, быть клинически стабильными в течение как минимум 4 недель до включения в исследование и не иметь продолжающихся неврологических симптомов, которые могут по мнению лечащего врача связаны с заболеванием ЦНС

• Биохимические показатели сыворотки со следующими пределами:

  1. Пациенты должны иметь адекватную функцию почек, о чем свидетельствует клиренс креатинина (CrCl) ≥ 50 мл/мин, рассчитанный либо по формуле Кокрофта-Голта, либо по формуле Кокрофта-Голта, по рСКФ по модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD), либо по результатам 24-часового сбора мочи. Для пациентов с ИМТ >23 рекомендуемым параметром является скорректированная масса тела, а не идеальная масса тела29, 30.
  2. Общий билирубин <1,5 x ВГН, если не считать синдрома Жильбера.
  3. Аспартатаминотрансфераза или аланинаминотрансфераза ≤2,0 x ВГН (аспартатаминотрансфераза или аланинаминотрансфераза ≤3,0 x ВГН, если лечащий врач считает, что это связано с лейкемией)
• Количество лейкоцитов <15 x 109/л. Гидроксимочевину можно использовать для снижения количества лейкоцитов до ≤ 15x109/л.
• Способность понимать и предоставлять подписанное информированное согласие.
• Женщины должны быть хирургически или биологически стерильны или находиться в постменопаузе (с аменореей в течение не менее 12 месяцев) или, если они детородного возраста, должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до начала лечения.
• Женщины детородного возраста должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции во время исследования и в течение 4 месяцев после последнего лечения. Мужчины должны быть хирургически или биологически стерильны или согласиться использовать адекватный метод контрацепции во время исследования в течение 3 месяцев после последнего лечения.

Критерий исключения:

• Пациенты с известной аллергией или гиперчувствительностью к ASTX727(Inqovi), ASTX029 или любому из их компонентов.
• Пациенты с известной аллергией или гиперчувствительностью к ASTX727(Inqovi), ASTX029 или любому из их компонентов.
• Пациенты с любым другим известным сопутствующим тяжелым и/или неконтролируемым заболеванием, включая, помимо прочего, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, включая гипертонию, заболевание почек или активную неконтролируемую инфекцию, которые могут поставить под угрозу участие в исследовании.
• Пациенты, получающие активную противоопухолевую или лучевую терапию по поводу сопутствующего злокачественного новообразования на момент скрининга. Разрешена поддерживающая терапия, гормональная терапия или стероидная терапия при хорошо контролируемых злокачественных новообразованиях.
• Предыдущая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток, в течение 3 месяцев до запланированного включения в исследование, активная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) > 1 степени или необходимость иммуносупрессии, связанной с трансплантацией, за исключением низких доз циклоспорина и такролимуса.
• Предыдущее лечение ингибитором ERK.
• Анамнез или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОВО) или центральной серозной ретинопатии (ЦСР), включая:

A) Наличие предрасполагающих факторов к RVO или CSR (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, неконтролируемый сахарный диабет) или b) Видимая патология сетчатки, оцененная офтальмологическим обследованием при скрининге, которая считается фактором риска RVO или CSR, например:

• Признаки купирования диска зрительного нерва или
• Признаки новых дефектов поля зрения при автоматизированной периметрии или
• Внутриглазное давление >21 мм рт.ст. по данным тонографии.
• Пациенты с симптоматическим лейкозом ЦНС или пациенты с плохо контролируемым лейкозом ЦНС.
• Пациенты с известной ВИЧ-инфекцией, которая плохо контролируется (т.е. любая обнаруживаемая циркулирующая вирусная нагрузка) на момент включения в исследование. Никакого дополнительного скрининга на ВИЧ-инфекцию не требуется.
• Пациенты с подтвержденной серологической инфекцией гепатита B или C, за исключением пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 3 месяцев (тестирование на гепатит B или C не требуется до включения в исследование). В исследовании могут участвовать субъекты с серологическими доказательствами предшествующей вакцинации против ВГВ (т. е. HBs Ag- и анти-HBs+).
• Пациенты, которые употребляли грейпфрут, продукты из грейпфрута, севильские апельсины (включая мармелад, содержащий севильские апельсины) или карамболу в течение 3 дней до начала исследуемого лечения.
• Пациенты, перенесшие какую-либо серьезную хирургическую процедуру в течение 14 дней после 1-го дня.
• Другие тяжелые острые или хронические заболевания, которые являются активными и недостаточно контролируемыми, включая колит, воспалительные заболевания кишечника или психиатрические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделают пациента непригодным для участия в этом исследовании.
• Активное и неконтролируемое заболевание (активная инфекция, требующая системной терапии, или лихорадка, вероятно, вторичная по отношению к инфекции в течение предшествующих 48 часов): профилактический прием антибиотиков или длительный курс внутривенного введения антибиотиков для контролируемой инфекции разрешены, неконтролируемая гипертензия, несмотря на адекватную медикаментозную терапию, активная и неконтролируемая застойная сердечная недостаточность NYHA класс III/IV, клинически значимая и неконтролируемая аритмия) по заключению лечащего врача.
• Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол.
• Скрининговая ЭКГ в 12 отведениях, показывающая базовый средний интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF), >470 мс. Субъекты с блокадой левой или правой ножки пучка Гиса, при которой невозможно точно оценить интервал QT, будут допущены к участию в исследовании после осмотра кардиологом.
• Пациенты, которым необходимы сильные индукторы CYP3A.