급성 골수성 백혈병에서 ASTX727과 ASTX029의 병용에 대한 1B/2A상 시험

포함 기준:

• 1B상: 재발성/불응성 AML 진단(급성 전골수구성 백혈병 제외)

• 2A상: MAPK 경로 돌연변이가 있는 재발성/불응성 AML(급성 전골수성 백혈병 제외) 진단. N 또는 KRAS, PTPN11, NF1 등

  1. MAPK 경로 돌연변이가 있는 재발성/불응성 AML을 앓고 있는 18세 이상 환자. N 또는 KRAS, PTPN11, NF1 등은 보다 효과적인 구제 요법이나 조혈 줄기 세포 이식과 같은 잠재적인 치료 요법에 적합하지 않거나 등록 당시 이러한 옵션을 거부하는 경우 적합합니다.
  2. 환자는 구제 1 또는 2로 프로토콜 치료를 받고 있어야 합니다.
• 1B상: 재발성/불응성 AML 진단(급성 전골수구성 백혈병 제외)

• 2A상: MAPK 경로 돌연변이가 있는 재발성/불응성 AML(급성 전골수성 백혈병 제외) 진단. N 또는 KRAS, PTPN11, NF1 등

  1. MAPK 경로 돌연변이가 있는 재발성/불응성 AML을 앓고 있는 18세 이상 환자. N 또는 KRAS, PTPN11, NF1 등은 보다 효과적인 구제 요법이나 조혈 줄기 세포 이식과 같은 잠재적인 치료 요법에 적합하지 않거나 등록 당시 이러한 옵션을 거부하는 경우 적합합니다.
  2. 환자는 구제 1 또는 2로 프로토콜 치료를 받고 있어야 합니다.
  3. AML로 진행되고 이용 가능한 치료법이 없거나 이용 가능한 치료법의 후보자가 아닌 저메틸화제(HMA) 치료법으로 치료받은 MDS 또는 CMML을 앓고 있는 18세 이상의 환자는 AML로 진행되는 시점에 적격이 됩니다.
• 동부 종양 협력 그룹(ECOG) 성과 상태 ≤2
• 적격성 검토가 진행되는 동안 성분채집 등 임시 사전조치는 허용되며 사전인양에 포함되지 않습니다.
• 빠르게 진행되는 질병이 없는 경우, 이전 치료부터 프로토콜 치료 시작까지의 간격은 최소 2주 또는 최소 5회 반감기(둘 중 더 긴 기간)가 됩니다. 문제의 치료법에 대한 반감기는 출판된 약동학 문헌(초록, 원고, 연구자 브로셔 또는 약물 투여 매뉴얼)을 기반으로 하며 프로토콜 적격성 문서에 문서화됩니다.
• 이전 치료로 인한 독성은 1등급 이하로 해결되어야 하지만, 시험자의 판단에 따르면 안전성 위험을 구성하지 않는 탈모증 및 감각 신경병증 2등급은 허용됩니다.
• 화학요법제 또는 항백혈병제의 사용은 다음과 같은 연구 동안 허용되지 않습니다. c: (1) PI의 재량에 따라 조절된 CNS 백혈병 환자를 위한 척수강내(IT) 요법. (2) 급속히 증식하는 질환이 있는 환자에 대한 시타라빈 1-2회 용량(각 용량당 최대 1.5g/m2)의 사용은 연구 요법 시작 전 최대 7일(7일 휴약)까지 허용됩니다. HMA 요법 및 키나제 억제제의 항백혈병 효과가 지연될 수 있으므로, 급속히 증식하는 질환이 있는 환자에 대한 수산화요소의 사용은 연구 중 및 연구 요법 시작 전에 허용되며 휴약이 필요하지 않습니다. 이러한 약물은 사례 보고서 형식으로 기록됩니다. (근거: 키나제 돌연변이가 있는 환자는 매우 증식하는 질병을 가질 수 있으며, 이 조합은 반응의 일부로 환자의 분화를 유도할 수 있습니다)
• CNS 예방을 위한 동시 치료 또는 조절된 CNS 질환에 대한 치료 지속이 허용됩니다. CNS 질환의 병력이 알려진 환자는 CNS 지정 요법으로 치료를 받아야 하고, CNS 백혈병의 증거 없이 최소 2회 연속 LP가 있어야 하며, 등록 전 최소 4주 동안 임상적으로 안정적이어야 하며 다음과 같은 지속적인 신경학적 증상이 없어야 합니다. 치료 의사의 의견에 따르면 CNS 질환과 관련이 있습니다.

• 다음과 같은 한계가 있는 혈청 생화학적 값:

  1. 환자는 Cockcroft-Gault 공식, MDRD(신장질환 식이요법 수정) eGFR로 계산하거나 24시간 소변 수집으로 측정하여 크레아티닌 청소율(CrCl) ≥ 50mL/분으로 입증된 적절한 신장 기능을 가지고 있어야 합니다. BMI >23인 환자의 경우 이상적인 체중이 아닌 조정 체중이 권장되는 매개변수입니다29, 30.
  2. 길버트 증후군으로 인해 고려되지 않는 한 총 빌리루빈 <1.5 x ULN
  3. 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제 ≤2.0 x ULN(아스파테이트 아미노트랜스퍼라제 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제 ≤3.0 x ULN, 담당 의사가 백혈병과 관련이 있다고 간주하는 경우)
• 백혈구 수치 <15 x 109/L. 수산화요소를 사용하여 WBC 수치를 15x109/L 이하로 줄일 수 있습니다.
• 서명된 사전 동의를 이해하고 제공할 수 있는 능력.
• 여성은 수술적으로 또는 생물학적으로 불임이거나 폐경기(최소 12개월 동안 무월경)여야 하며, 가임기인 경우 치료 시작 전 72시간 이내에 혈청 또는 소변 임신 검사에서 음성이어야 합니다.
• 가임기 여성은 연구 기간 동안과 마지막 치료 후 4개월까지 적절한 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 남성은 수술적 또는 생물학적 불임 상태이거나 마지막 치료 후 3개월까지 연구 기간 동안 적절한 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.

제외 기준:

• ASTX727(Inqovi), ASTX029 또는 그 성분에 대해 알려진 알레르기 또는 과민증이 있는 환자.
• ASTX727(Inqovi), ASTX029 또는 그 성분에 대해 알려진 알레르기 또는 과민증이 있는 환자.
• 당뇨병, 고혈압을 포함한 심혈관 질환, 신장 질환 또는 조절되지 않는 활동성 감염을 포함하되 이에 국한되지 않는 기타 중증 및/또는 조절되지 않는 의학적 상태가 동시에 있어 연구 참여에 지장을 줄 수 있는 환자.
• 스크리닝 당시 악성 종양이 동시에 발생하여 활성 항종양제 또는 방사선 치료를 받고 있는 환자. 잘 조절된 악성 종양에 대해서는 유지 요법, 호르몬 요법 또는 스테로이드 요법이 허용됩니다.
• 계획된 등록 전 3개월 이내에 동종 줄기세포 이식을 포함한 이전 장기 이식, 활성 이식편대숙주병(GVHD) >1등급 또는 저용량 사이클로스포린 및 타크로리무스를 제외하고 이식 관련 면역억제가 필요한 경우.
• ERK 억제제를 사용한 사전 치료.
• 다음을 포함한 망막정맥폐쇄(RVO) 또는 중심장액망막병증(CSR)의 병력 또는 현재 증거/위험:

A) RVO 또는 CSR에 대한 소인의 존재(예: 조절되지 않는 녹내장 또는 고안압증, 조절되지 않는 당뇨병) 또는 b) 스크리닝 시 안과 검사로 평가한 바와 같이 RVO 또는 CSR에 대한 위험 인자로 간주되는 다음과 같은 가시적인 망막 병리:

• 시신경 유두 부항의 증거 또는
• 자동화된 시야에서 새로운 시야 결함의 증거 또는
• 토노그래피로 측정한 안압 >21mmHg.
• 증상이 있는 중추신경계 백혈병 환자 또는 잘 조절되지 않는 중추신경계 백혈병 환자.
• 잘 조절되지 않는 HIV 감염이 알려진 환자(예: 모든 검출 가능한 순환 바이러스량). HIV 감염에 대한 추가 검사는 필요하지 않습니다.
• 3개월 이내에 바이러스 수치가 검출되지 않는 환자를 제외하고, 혈청 검사 결과 B형 또는 C형 간염 감염 양성이 확인된 환자(연구 시작 전에 B형 또는 C형 간염 검사가 필요하지 않음). HBV(즉, HB Ag- 및 항-HB+)에 대한 이전 백신 접종의 혈청학적 증거가 있는 피험자는 참여할 수 있습니다.
• 연구 치료 시작 전 3일 이내에 자몽, 자몽 제품, 세비야 오렌지(세비야 오렌지를 함유한 마멀레이드 포함) 또는 스타프루트를 섭취한 환자.
• 1일차부터 14일 이내에 큰 수술을 받은 환자.
• 대장염, 염증성 장 질환, 최근(지난 1년 이내) 또는 활성 자살 생각 또는 행동을 포함한 정신 질환을 포함하여 활동적이고 잘 통제되지 않는 기타 중증 급성 또는 만성 의학적 상태; 또는 연구 참여 또는 연구 치료제 투여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나 연구 결과의 해석을 방해할 수 있고 시험자의 판단에 따라 환자를 본 연구에 참여하기에 부적절하게 만들 수 있는 실험실적 이상.
• 활동성 및 조절되지 않는 질병(전신 치료가 필요한 활동성 감염 또는 이전 48시간 이내에 감염으로 인해 이차적으로 발생할 수 있는 발열): 예방적 항생제 또는 조절된 감염을 위한 장기간의 IV 항생제 투여가 허용되며, 적절한 의학적 치료에도 불구하고 조절되지 않는 고혈압, 조절되지 않는 활동성 울혈성 심부전 NYHA 클래스 III/IV, 임상적으로 유의하고 조절되지 않는 부정맥) 치료 의사의 판단에 따라.
• 프로토콜을 준수할 의사가 없거나 준수할 수 없는 환자.
• Fridericia 공식(QTcF) >470msec로 보정된 기준 평균 QT 간격을 보여주는 12리드 ECG 스크리닝. QT를 정확하게 평가할 수 없는 왼쪽 또는 오른쪽 다발 차단이 있는 피험자는 기관 심장 전문의의 평가 후 연구에 참여하도록 허용됩니다.
• 강력한 CYP3A 유도제가 필요한 환자