ASTX727 与 ASTX029 联合治疗急性髓系白血病的 1B/2A 期试验

纳入标准：

• 1B期：复发/难治性AML的诊断（不包括急性早幼粒细胞白血病）

• 2A期：诊断具有MAPK通路突变的复发/难治性AML（不包括急性早幼粒细胞白血病） N 或 KRAS、PTPN11、N​​F1 等

  1. 年龄≥18岁、患有复发/难治性 AML 并伴有 MAPK 通路突变的患者 N 或 KRAS、PTPN11、N​​F1 等如果不符合潜在治愈性治疗（例如更有效的挽救治疗或造血干细胞移植）的资格，或者在入组时拒绝这些选择，则符合资格。
  2. 患者必须接受方案治疗作为挽救 1 或 2。
• 1B期：复发/难治性AML的诊断（不包括急性早幼粒细胞白血病）

• 2A期：诊断具有MAPK通路突变的复发/难治性AML（不包括急性早幼粒细胞白血病） N 或 KRAS、PTPN11、N​​F1 等

  1. 年龄≥18岁、患有复发/难治性 AML 并伴有 MAPK 通路突变的患者 N 或 KRAS、PTPN11、N​​F1 等如果不符合潜在治愈性治疗（例如更有效的挽救治疗或造血干细胞移植）的资格，或者在入组时拒绝这些选择，则符合资格。
  2. 患者必须接受方案治疗作为挽救 1 或 2。
  3. 年龄≥ 18 岁、接受低甲基化剂 (HMA) 治疗的 MDS 或 CMML 患者进展为 AML 并且没有可用疗法或不是可用疗法的候选者，在进展为 AML 时将符合资格。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 ≤2
• 允许在进行资格检查时采取临时性事先措施，例如血浆分离术，并且不计入事先抢救
• 在没有疾病快速进展的情况下，从先前治疗到开始方案治疗的时间间隔将至少为 2 周或至少 5 个半衰期（以较长者为准）。 相关疗法的半衰期将基于已发表的药代动力学文献（摘要、手稿、研究者手册或药物管理手册），并将记录在方案资格文件中。
• 先前治疗的毒性应已消除至≤1级，但根据研究者的判断，脱发和感觉神经病变≤2级不构成安全风险是可以接受的。
• 在研究过程中不允许使用化疗或抗白血病药物，c：(1) 根据 PI 的判断，对 CNS 白血病得到控制的患者进行鞘内 (IT) 治疗。 (2) 对于患有快速增殖性疾病的患者，允许在研究治疗开始前最多 7 天使用 1-2 剂阿糖胞苷（每剂最多 1.5 g/m2）（7 天清除）。 由于 HMA 疗法和激酶抑制剂的抗白血病作用可能会延迟，因此允许在研究期间和研究治疗开始之前对患有快速增殖性疾病的患者使用羟基脲，并且不需要清除。 这些药物将记录在病例报告表中。 （理由：具有激酶突变的患者可能患有高度增殖性疾病，作为反应的一部分，该组合可以诱导患者分化）
• 允许同时进行中枢神经系统预防治疗或继续治疗受控的中枢神经系统疾病。 有已知中枢神经系统疾病史的患者必须接受过中枢神经系统定向治疗，至少有 2 次连续 LP，且无中枢神经系统白血病证据，并且在入组前至少 4 周必须保持临床稳定，并且没有持续的神经系统症状治疗医生认为与中枢神经系统疾病有关

• 血清生化值有以下限制：

  1. 患者必须具有足够的肾功能，肌酐清除率 (CrCl) ≥ 50 mL/min 可以通过 Cockcroft-Gault 公式、肾病饮食改良 (MDRD) eGFR 计算或通过 24 小时尿液收集测量来计算。 对于 BMI >23 的患者，推荐参数为调整体重而非理想体重29、30。
  2. 总胆红素 <1.5 x ULN，除非考虑吉尔伯特综合征
  3. 天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶 ≤2.0 x ULN（如果治疗医生认为与白血病相关，则天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶≤3.0 x ULN）
• 白细胞计数<15 x 109/L。 羟基脲可用于将 WBC 计数减少至 ≤ 15x109/L。
• 能够理解并提供签署的知情同意书。
• 女性必须经过手术或生物学绝育或绝经后（闭经至少 12 个月），或者如果有生育能力，则必须在治疗开始前 72 小时内血清或尿液妊娠测试呈阴性。
• 有生育能力的女性必须同意在研究期间以及最后一次治疗后 4 个月内使用适当的避孕方法。 男性必须通过手术或生物绝育，或同意在研究期间直至最后一次治疗后 3 个月内使用适当的避孕方法。

排除标准：

• 已知对 ASTX727(Inqovi)、ASTX029 或其任何成分过敏或超敏的患者。
• 已知对 ASTX727(Inqovi)、ASTX029 或其任何成分过敏或超敏的患者。
• 患有任何其他已知并发的严重和/或不受控制的医疗状况的患者，包括但不限于糖尿病、心血管疾病（包括高血压）、肾病或活动性不受控制的感染，这可能会影响参与研究。
• 在筛查时因并发恶性肿瘤而接受积极抗肿瘤或放射治疗的患者。 对于控制良好的恶性肿瘤，允许进行维持治疗、激素治疗或类固醇治疗。
• 既往器官移植，包括计划入组前 3 个月内进行过同种异体干细胞移植、活动性移植物抗宿主病 (GVHD) > 1 级或需要移植相关的免疫抑制（低剂量环孢素和他克莫司除外）。
• 既往接受 ERK 抑制剂治疗。
• 视网膜静脉阻塞 (RVO) 或中心性浆液性视网膜病变 (CSR) 的病史或当前证据/风险，包括：

A) 存在 RVO 或 CSR 的诱发因素（例如，不受控制的青光眼或高眼压症、不受控制的糖尿病）或 b) 在筛选时通过眼科检查评估的可见视网膜病变被认为是 RVO 或 CSR 的危险因素，例如：

• 视盘拔罐的证据或
• 自动视野检查中新视野缺陷的证据或
• 眼压检查测量的眼压>21mmHg。
• 有症状的中枢神经系统白血病患者或中枢神经系统白血病控制不佳的患者。
• 已知 HIV 感染且未得到良好控制的患者（即 登记时任何可检测到的循环病毒载量）。 无需额外筛查 HIV 感染。
• 血清学已知乙型或丙型肝炎感染呈阳性的患者，但 3 个月内病毒载量无法检测到的患者除外（进入研究前不需要进行乙型或丙型肝炎检测）。 具有先前接种过 HBV [即 HBs Ag- 和抗 HBs+] 的血清学证据的受试者可以参加。
• 在开始研究治疗前 3 天内食用过葡萄柚、葡萄柚制品、塞维利亚橙子（包括含有塞维利亚橙子的果酱）或杨桃的患者。
• 在第 1 天后 14 天内接受过任何重大外科手术的患者。
• 其他活跃且未得到良好控制的严重急性或慢性疾病，包括结肠炎、炎症性肠病或精神疾病，包括最近（过去一年内）或活跃的自杀意念或行为；或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗管理相关的风险，或可能干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，将使患者不适合参加本研究。
• 活动性和不受控制的疾病（需要全身治疗的活动性感染或可能继发于前 48 小时内感染的发烧）：允许使用预防性抗生素或延长 IV 抗生素疗程以控制感染，尽管进行了充分的药物治疗但仍无法控制高血压，活动性和不受控制的充血性心力衰竭 NYHA根据治疗医生的判断，III/IV 级（有临床意义且不受控制的心律失常）。
• 患者不愿意或无法遵守该方案。
• 筛查 12 导联心电图显示经 Fridericia 公式校正的基线平均 QT 间期 (QTcF) >470 毫秒。 患有左束支传导阻滞或右束支传导阻滞且无法准确评估 QT 的受试者，将由机构心脏病专家评估后允许进入研究
• 需要强CYP3A诱导剂的患者