Un essai de phase 1B/2A sur l'association d'ASTX727 avec ASTX029 dans la leucémie myéloïde aiguë

Critère d'intégration:

• Phase 1B : Diagnostic de la LAM récidivante/réfractaire (à l'exclusion de la leucémie promyélocytaire aiguë)

• Phase 2A : Diagnostic de la LAM récidivante/réfractaire (à l'exclusion de la leucémie promyélocytaire aiguë) avec mutations de la voie MAPK, par ex. N ou KRAS, PTPN11, NF1 etc.

  1. Patients âgés de ≥ 18 ans atteints de LMA en rechute/réfractaire avec mutations de la voie MAPK, par ex. N ou KRAS, PTPN11, NF1, etc. sont éligibles s'ils ne sont pas éligibles à un traitement potentiellement curatif tel qu'une thérapie de sauvetage plus efficace ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques ou qui refusent ces options au moment de l'inscription.
  2. Le patient doit recevoir un protocole de traitement de sauvetage 1 ou 2.
• Phase 1B : Diagnostic de la LAM récidivante/réfractaire (à l'exclusion de la leucémie promyélocytaire aiguë)

• Phase 2A : Diagnostic de la LAM récidivante/réfractaire (à l'exclusion de la leucémie promyélocytaire aiguë) avec mutations de la voie MAPK, par ex. N ou KRAS, PTPN11, NF1 etc.

  1. Patients âgés de ≥ 18 ans atteints de LMA en rechute/réfractaire avec mutations de la voie MAPK, par ex. N ou KRAS, PTPN11, NF1, etc. sont éligibles s'ils ne sont pas éligibles à un traitement potentiellement curatif tel qu'une thérapie de sauvetage plus efficace ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques ou qui refusent ces options au moment de l'inscription.
  2. Le patient doit recevoir un protocole de traitement de sauvetage 1 ou 2.
  3. Patients âgés de ≥ 18 ans, atteints de SMD ou de CMML traités avec des thérapies par agents hypométhylants (HMA) qui progressent vers la LMA et n'ont pas de thérapies disponibles ou ne sont pas candidats aux thérapies disponibles, seront éligibles au moment de la progression vers la LMA.
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Les mesures temporaires préalables telles que l'aphérèse pendant que le bilan d'éligibilité est en cours sont autorisées et ne sont pas comptées comme une récupération antérieure.
• En l'absence d'évolution rapide de la maladie, l'intervalle entre le traitement antérieur et le début du protocole thérapeutique sera d'au moins 2 semaines ou d'au moins 5 demi-vies (selon la période la plus longue). La demi-vie du traitement en question sera basée sur la littérature pharmacocinétique publiée (résumés, manuscrits, brochures de l'investigateur ou manuels d'administration des médicaments) et sera documentée dans le document d'éligibilité du protocole.
• La toxicité d'un traitement antérieur aurait dû être résolue à un grade ≤ 1, mais l'alopécie et la neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement des enquêteurs sont acceptables.
• L'utilisation d'agents chimiothérapeutiques ou antileucémiques n'est pas autorisée pendant l'étude avec les éléments suivants c : (1) thérapie intrathécale (IT) pour les patients atteints de leucémie contrôlée du SNC à la discrétion du chercheur principal. (2) L'utilisation de 1 à 2 doses de cytarabine (jusqu'à 1,5 g/m2 par dose) pour les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide est autorisée jusqu'à 7 jours avant le début du traitement à l'étude (7 jours d'élimination). Étant donné que l'effet anti-leucémique des thérapies HMA et des inhibiteurs de kinase peut être retardé, l'utilisation d'hydroxyurée pour les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide est autorisée pendant l'étude et avant le début du traitement à l'étude et ne nécessitera pas de sevrage. Ces médicaments seront enregistrés dans le formulaire d'observation. (Justification : les patients présentant des mutations de kinases peuvent avoir une maladie très proliférative et la combinaison peut induire une différenciation chez les patients dans le cadre de la réponse)
• Un traitement concomitant pour la prophylaxie du SNC ou la poursuite du traitement pour une maladie contrôlée du SNC sont autorisés. Les patients ayant des antécédents connus de maladie du SNC doivent avoir été traités avec un traitement dirigé vers le SNC, avoir au moins 2 LP consécutives sans signe de leucémie du SNC, et doivent être cliniquement stables pendant au moins 4 semaines avant l'inscription et ne présenter aucun symptôme neurologique persistant qui de l'avis du médecin traitant, sont liés à la maladie du SNC

• Valeurs biochimiques sériques avec les limites suivantes :

  1. Les patients doivent avoir une fonction rénale adéquate, comme le démontre une clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 50 ml/min calculée soit par la formule de Cockcroft-Gault, Modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD) eGFR ou mesurée par un prélèvement d'urine sur 24 heures. Pour les patients avec un IMC > 23, le poids corporel ajusté et non le poids corporel idéal est le paramètre recommandé29, 30.
  2. Bilirubine totale <1,5 x LSN, sauf en cas de syndrome de Gilbert
  3. Aspartate aminotransférase ou alanine aminotransférase ≤ 2,0 x LSN (aspartate aminotransférase ou alanine aminotransférase ≤ 3,0 x LSN si le médecin traitant le juge lié à une leucémie)
• Nombre de globules blancs <15 x 109/L. L'hydroxyurée peut être utilisée pour réduire le nombre de leucocytes à ≤ 15x109/L.
• Capacité à comprendre et à fournir un consentement éclairé signé.
• Les femmes doivent être chirurgicalement ou biologiquement stériles ou ménopausées (aménorrhéiques depuis au moins 12 mois) ou si elles sont en âge de procréer, doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement.
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant l'étude et jusqu'à 4 mois après le dernier traitement. Les hommes doivent être chirurgicalement ou biologiquement stériles ou accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant l'étude jusqu'à 3 mois après le dernier traitement.

Critère d'exclusion:

• Patients présentant une allergie ou une hypersensibilité connue à ASTX727 (Inqovi), ASTX029 ou à l'un de leurs composants.
• Patients présentant une allergie ou une hypersensibilité connue à ASTX727 (Inqovi), ASTX029 ou à l'un de leurs composants.
• Patients présentant tout autre problème médical concomitant grave et/ou incontrôlé connu, y compris, mais sans s'y limiter, le diabète, les maladies cardiovasculaires, y compris l'hypertension, la maladie rénale ou une infection active non contrôlée, qui pourrait compromettre la participation à l'étude.
• Patients sous antinéoplasique active ou radiothérapie pour une tumeur maligne concomitante au moment du dépistage. Un traitement d'entretien, un traitement hormonal ou un traitement aux stéroïdes en cas de tumeur maligne bien contrôlée sont autorisés.
• Transplantation d'organe antérieure, y compris greffe de cellules souches allogéniques dans les 3 mois précédant l'inscription prévue, maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD) > Grade 1 ou nécessitant une immunosuppression liée à la transplantation à l'exception de la cyclosporine à faible dose et du tacrolimus.
• Traitement préalable avec un inhibiteur d'ERK.
• Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de rétinopathie séreuse centrale (CSR), notamment :

A) Présence de facteurs prédisposants à l'OVR ou à la CSR (par exemple, glaucome ou hypertension oculaire non contrôlés, diabète sucré non contrôlé) ou b) Pathologie rétinienne visible évaluée par un examen ophtalmique lors du dépistage et considérée comme un facteur de risque d'OVR ou de CSR, telle que :

• Preuve de ventouses du disque optique ou
• Preuve de nouveaux défauts du champ visuel sur la périmétrie automatisée ou
• Pression intraoculaire> 21 mmHg telle que mesurée par tonographie.
• Patients atteints de leucémie symptomatique du SNC ou patients atteints de leucémie du SNC mal contrôlée.
• Patients présentant une infection connue au VIH qui n’est pas bien contrôlée (c.-à-d. toute charge virale circulante détectable) au moment de l'inscription. Aucun dépistage supplémentaire de l’infection par le VIH n’est nécessaire.
• Patients présentant une infection positive connue à l'hépatite B ou C par sérologie, à l'exception de ceux ayant une charge virale indétectable dans les 3 mois (le test de l'hépatite B ou C n'est pas requis avant l'entrée à l'étude). Sujets présentant des preuves sérologiques d'une vaccination antérieure contre le VHB [c'est-à-dire HBs Ag- et anti-HBs+] peuvent participer.
• Patients ayant consommé du pamplemousse, des produits à base de pamplemousse, des oranges de Séville (y compris de la marmelade contenant des oranges de Séville) ou du carambole dans les 3 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours suivant le premier jour.
• Autres problèmes médicaux aigus ou chroniques graves, actifs et mal contrôlés, notamment la colite, les maladies inflammatoires de l'intestin ou les problèmes psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de l'année écoulée) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement à l'étude ou peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude.
• Maladie active et incontrôlée (infection active nécessitant un traitement systémique ou fièvre probablement secondaire à une infection dans les 48 heures précédentes) : antibiotiques prophylactiques ou traitement prolongé par antibiotiques IV pour une infection contrôlée sont autorisés, hypertension non contrôlée malgré un traitement médical adéquat, insuffisance cardiaque congestive active et incontrôlée NYHA. classe III/IV, arythmie cliniquement significative et incontrôlée) selon l'appréciation du médecin traitant.
• Les patients ne veulent pas ou ne peuvent pas se conformer au protocole.
• ECG de dépistage à 12 dérivations montrant un intervalle QT moyen de base corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) > 470 msec. Les sujets présentant un bloc de branche gauche ou droit, où l'intervalle QT ne peut pas être évalué avec précision, seront autorisés à participer à l'étude après évaluation par un cardiologue institutionnel.
• Patients nécessitant de puissants inducteurs du CYP3A