Un ensayo de fase 1B / 2A de combinación de ASTX727 con ASTX029 en la leucemia mieloide aguda

Criterios de inclusión:

• Fase 1B: Diagnóstico de LMA recidivante/refractaria (excluyendo leucemia promielocítica aguda)

• Fase 2A: Diagnóstico de LMA recidivante/refractaria (excluida la leucemia promielocítica aguda) con mutaciones en la vía MAPK, p. N o KRAS, PTPN11, NF1, etc.

  1. Pacientes ≥18 años con LMA en recaída/refractaria con mutaciones en la vía MAPK, p. N o KRAS, PTPN11, NF1, etc. son elegibles si no son elegibles para una terapia potencialmente curativa, como una terapia de rescate más efectiva o un trasplante de células madre hematopoyéticas, o si rechazan estas opciones en el momento de la inscripción.
  2. El paciente debe estar recibiendo la terapia del protocolo como rescate 1 o 2.
• Fase 1B: Diagnóstico de LMA recidivante/refractaria (excluyendo leucemia promielocítica aguda)

• Fase 2A: Diagnóstico de LMA recidivante/refractaria (excluida la leucemia promielocítica aguda) con mutaciones en la vía MAPK, p. N o KRAS, PTPN11, NF1, etc.

  1. Pacientes ≥18 años con LMA en recaída/refractaria con mutaciones en la vía MAPK, p. N o KRAS, PTPN11, NF1, etc. son elegibles si no son elegibles para una terapia potencialmente curativa, como una terapia de rescate más efectiva o un trasplante de células madre hematopoyéticas, o si rechazan estas opciones en el momento de la inscripción.
  2. El paciente debe estar recibiendo la terapia del protocolo como rescate 1 o 2.
  3. Los pacientes ≥ 18 años, con SMD o CMML tratados con terapias con agentes hipometilantes (HMA) que progresan a AML y no tienen terapias disponibles o no son candidatos para las terapias disponibles, serán elegibles en el momento de la progresión a AML.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤2
• Se permiten medidas previas temporales, como la aféresis, mientras se realiza el estudio de elegibilidad y no se cuentan como salvamento previo.
• En ausencia de enfermedad que progresa rápidamente, el intervalo desde el tratamiento previo hasta el momento del inicio de la terapia del protocolo será de al menos 2 semanas o al menos 5 semividas (lo que sea más largo). La vida media de la terapia en cuestión se basará en la literatura farmacocinética publicada (resúmenes, manuscritos, folletos del investigador o manuales de administración de medicamentos) y se documentará en el documento de elegibilidad del protocolo.
• La toxicidad de la terapia anterior debería haberse resuelto a Grado ≤1; sin embargo, la alopecia y la neuropatía sensorial de Grado ≤2 no constituyen un riesgo de seguridad según el criterio de los investigadores.
• No se permite el uso de agentes quimioterapéuticos o antileucémicos durante el estudio con lo siguiente c: (1) terapia intratecal (IT) para pacientes con leucemia controlada del SNC a criterio del IP. (2) Se permite el uso de 1 a 2 dosis de citarabina (hasta 1,5 g/m2 cada dosis) para pacientes con enfermedad de rápida proliferación hasta 7 días antes del inicio de la terapia del estudio (7 días de lavado). Dado que el efecto antileucemia de las terapias con HMA y los inhibidores de la quinasa puede retrasarse, se permite el uso de hidroxiurea en pacientes con enfermedad de rápida proliferación en el estudio y antes del inicio de la terapia del estudio y no requerirá un lavado. Estos medicamentos quedarán registrados en el formulario de informe de caso. (Justificación: los pacientes con mutaciones de quinasa pueden tener una enfermedad muy proliferativa y la combinación puede inducir la diferenciación en los pacientes como parte de la respuesta)
• Se permite la terapia concurrente para la profilaxis del SNC o la continuación de la terapia para la enfermedad controlada del SNC. Los pacientes con antecedentes conocidos de enfermedad del SNC deben haber sido tratados con terapia dirigida al SNC, tener al menos 2 LP consecutivas sin evidencia de leucemia del SNC y deben estar clínicamente estables durante al menos 4 semanas antes de la inscripción y no tener síntomas neurológicos continuos que en opinión del médico tratante están relacionados con la enfermedad del SNC

• Valores bioquímicos séricos con los siguientes límites:

  1. Los pacientes deben tener una función renal adecuada, como lo demuestra un aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 50 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault, Modificación de la dieta en enfermedades renales (MDRD), eGFR o medido mediante recolección de orina de 24 horas. Para pacientes con IMC >23, el peso corporal ajustado y no el peso corporal ideal es el parámetro recomendado29, 30.
  2. Bilirrubina total <1,5 x LSN a menos que se considere debido al síndrome de Gilbert
  3. Aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa ≤2,0 x LSN (aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa ≤3,0 x LSN si el médico tratante lo considera relacionado con la leucemia)
• Recuento de glóbulos blancos <15 x 109/L. Se puede utilizar hidroxiurea para reducir el recuento de leucocitos a ≤ 15 x 109/l.
• Capacidad para comprender y proporcionar consentimiento informado firmado.
• Las mujeres deben ser quirúrgica o biológicamente estériles o posmenopáusicas (amenorreicas durante al menos 12 meses) o, si están en edad fértil, deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento.
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio y hasta 4 meses después del último tratamiento. Los hombres deben ser quirúrgica o biológicamente estériles o aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio hasta 3 meses después del último tratamiento.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con alergia o hipersensibilidad conocida a ASTX727(Inqovi), ASTX029 o cualquiera de sus componentes.
• Pacientes con alergia o hipersensibilidad conocida a ASTX727(Inqovi), ASTX029 o cualquiera de sus componentes.
• Pacientes con cualquier otra afección médica concurrente, grave y/o no controlada, incluida, entre otras, diabetes, enfermedad cardiovascular, incluida hipertensión, enfermedad renal o infección activa no controlada, que podría comprometer la participación en el estudio.
• Pacientes que reciben radioterapia o antineoplásicos activos por una neoplasia maligna concurrente en el momento de la selección. Se permite la terapia de mantenimiento, la terapia hormonal o la terapia con esteroides para enfermedades malignas bien controladas.
• Trasplante de órganos previo, incluido el trasplante alogénico de células madre dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción planificada, enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa > Grado 1 o que requiera inmunosupresión relacionada con el trasplante, con la excepción de dosis bajas de ciclosporina y tacrolimus.
• Tratamiento previo con un inhibidor de ERK.
• Antecedentes o evidencia actual/riesgo de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (RSC), que incluye:

A) Presencia de factores predisponentes a OVR o CSR (p. ej., glaucoma o hipertensión ocular no controlados, diabetes mellitus no controlada) o b) Patología retiniana visible evaluada mediante examen oftálmico en el cribado que se considera un factor de riesgo para OVR o CSR, como:

• Evidencia de ventosas del disco óptico o
• Evidencia de nuevos defectos del campo visual en la perimetría automatizada o
• Presión intraocular >21 mmHg medida por tonografía.
• Pacientes con leucemia sintomática del SNC o pacientes con leucemia del SNC mal controlada.
• Los pacientes con una infección por VIH conocida que no está bien controlada (es decir, cualquier carga viral circulante detectable) en el momento de la inscripción. No se necesitan pruebas adicionales para detectar la infección por VIH.
• Pacientes con infección por hepatitis B o C positiva conocida por serología, con excepción de aquellos con una carga viral indetectable dentro de los 3 meses (no se requieren pruebas de hepatitis B o C antes de ingresar al estudio). Pueden participar sujetos con evidencia serológica de vacunación previa contra el VHB [es decir, HBs Ag- y anti-HBs+].
• Pacientes que hayan consumido pomelo, productos de pomelo, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola en los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Pacientes que se hayan sometido a algún procedimiento quirúrgico importante dentro de los 14 días posteriores al día 1.
• Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves que estén activas y no estén bien controladas, incluidas colitis, enfermedad inflamatoria intestinal o afecciones psiquiátricas, incluidas ideas o comportamientos suicidas recientes (en el último año) o activos; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente fuera inadecuado para participar en este estudio.
• Enfermedad activa y no controlada (infección activa que requiere terapia sistémica o fiebre probablemente secundaria a una infección dentro de las 48 horas anteriores): se permiten antibióticos profilácticos o ciclos prolongados de antibióticos intravenosos para infección controlada, hipertensión no controlada a pesar de la terapia médica adecuada, insuficiencia cardíaca congestiva activa y no controlada NYHA clase III/IV, arritmia clínicamente significativa y no controlada) a juicio del médico tratante.
• Pacientes que no quieren o no pueden cumplir el protocolo.
• ECG de detección de 12 derivaciones que muestra un intervalo QT promedio inicial corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF)> 470 ms. Los sujetos con bloqueo de rama izquierda o derecha, donde el QT no se puede evaluar con precisión, podrán ingresar al estudio después de la evaluación por parte de un cardiólogo institucional.
• Pacientes que requieren inductores potentes de CYP3A