Et fase 1B/2A-forsøg med kombination af ASTX727 med ASTX029 ved akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Fase 1B: Diagnose af recidiverende/refraktær AML (eksklusive akut promyelocytisk leukæmi)

• Fase 2A: Diagnose af recidiverende/refraktær AML (eksklusive akut promyelocytisk leukæmi) med MAPK pathway mutationer f.eks. N eller KRAS, PTPN11, NF1 osv.

  1. Patienter i alderen ≥18 år med recidiverende/refraktær AML med MAPK pathway mutationer, f.eks. N eller KRAS, PTPN11, NF1 osv. er berettigede, hvis de ikke er berettigede til potentielt helbredende terapi såsom mere effektiv salvage-terapi eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation, eller hvis de nægter disse muligheder på tidspunktet for tilmelding.
  2. Patienten skal modtage protokolbehandling som bjærgning 1 eller 2.
• Fase 1B: Diagnose af recidiverende/refraktær AML (eksklusive akut promyelocytisk leukæmi)

• Fase 2A: Diagnose af recidiverende/refraktær AML (eksklusive akut promyelocytisk leukæmi) med MAPK pathway mutationer f.eks. N eller KRAS, PTPN11, NF1 osv.

  1. Patienter i alderen ≥18 år med recidiverende/refraktær AML med MAPK pathway mutationer, f.eks. N eller KRAS, PTPN11, NF1 osv. er berettigede, hvis de ikke er berettigede til potentielt helbredende terapi såsom mere effektiv salvage-terapi eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation, eller hvis de nægter disse muligheder på tidspunktet for tilmelding.
  2. Patienten skal modtage protokolbehandling som bjærgning 1 eller 2.
  3. Patienter i alderen ≥ 18 år, med MDS eller CMML behandlet med hypomethylating agent (HMA) behandlinger, som udvikler sig til AML og ikke har nogen tilgængelige behandlinger eller ikke er kandidater til tilgængelige behandlinger, vil være kvalificerede på tidspunktet for progression til AML.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤2
• Midlertidige forudgående foranstaltninger såsom aferese, mens berettigelsesoparbejdning udføres, er tilladt og tælles ikke som en forudgående redning
• I fravær af hurtigt fremadskridende sygdom vil intervallet fra forudgående behandling til tidspunktet for påbegyndelse af protokolbehandling være mindst 2 uger eller mindst 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst). Halveringstiden for den pågældende behandling vil være baseret på offentliggjort farmakokinetisk litteratur (resuméer, manuskripter, investigator's brochurer eller lægemiddeladministrationsmanualer) og vil blive dokumenteret i protokolberettigelsesdokumentet.
• Toksiciteten fra tidligere behandling burde være forsvundet til Grad ≤1, men alopeci og sensorisk neuropati Grad ≤2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på efterforskernes vurdering, er acceptabel.
• Brugen af ​​kemoterapeutiske eller anti-leukæmiske midler er ikke tilladt under undersøgelsen med følgende c: (1) intratekal (IT) terapi til patienter med kontrolleret CNS leukæmi efter PI's skøn. (2) Anvendelse af 1-2 doser cytarabin (op til 1,5 g/m2 hver dosis) til patienter med hurtig proliferativ sygdom er tilladt op til 7 dage før starten af ​​studieterapien (7 dages udvaskning). Da anti-leukæmi-effekten af ​​HMA-terapier og kinasehæmmere kan være forsinket, er brug af hydroxyurinstof til patienter med hurtigt proliferativ sygdom tilladt ved undersøgelse og før start af studieterapi og vil ikke kræve en udvaskning. Disse lægemidler vil blive registreret i sagsrapporten. (Rationale: Patienter med kinasemutationer kan have meget proliferativ sygdom, og kombinationen kan inducere differentiering hos patienter som en del af respons)
• Samtidig behandling til CNS-profylakse eller fortsættelse af behandling for kontrolleret CNS-sygdom er tilladt. Patienter med en kendt historie med CNS-sygdom skal have været behandlet med CNS-styret terapi, have mindst 2 på hinanden følgende LP'er uden tegn på CNS-leukæmi og skal være klinisk stabile i mindst 4 uger før indskrivning og ikke have igangværende neurologiske symptomer, som efter den behandlende læges opfattelse er relateret til CNS-sygdommen

• Serum biokemiske værdier med følgende grænser:

  1. Patienter skal have tilstrækkelig nyrefunktion som vist ved en kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 ml/min. beregnet ved enten Cockcroft-Gault-formlen, Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) eGFR eller målt ved 24 timers urinopsamling. For patienter med BMI >23 er justeret kropsvægt og ikke ideel kropsvægt den anbefalede parameter29, 30.
  2. Total bilirubin <1,5 x ULN, medmindre det overvejes på grund af Gilberts syndrom
  3. Aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase ≤2,0 x ULN (aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase ≤3,0 x ULN, hvis den behandlende læge vurderer det at være relateret til leukæmi)
• Antal hvide blodlegemer <15 x 109/L. Hydroxyurea kan bruges til at reducere WBC-tallet til ≤ 15x109/L.
• Evne til at forstå og give underskrevet informeret samtykke.
• Kvinderne skal være kirurgisk eller biologisk sterile eller postmenopausale (amenoréiske i mindst 12 måneder), eller hvis de er i den fødedygtige alder, skal de have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer før behandlingens start.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsen og indtil 4 måneder efter sidste behandling. Mænd skal være kirurgisk eller biologisk sterile eller acceptere at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsen indtil 3 måneder efter sidste behandling.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med kendt allergi eller overfølsomhed over for ASTX727(Inqovi), ASTX029 eller nogen af ​​deres komponenter.
• Patienter med kendt allergi eller overfølsomhed over for ASTX727(Inqovi), ASTX029 eller nogen af ​​deres komponenter.
• Patienter med en hvilken som helst anden kendt samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, herunder men ikke begrænset til diabetes, kardiovaskulær sygdom, herunder hypertension, nyresygdom eller aktiv ukontrolleret infektion, som kan kompromittere deltagelse i undersøgelsen.
• Patienter i aktiv antineoplastisk eller strålebehandling for en samtidig malignitet på screeningstidspunktet. Vedligeholdelsesterapi, hormonbehandling eller steroidbehandling til velkontrolleret malignitet er tilladt.
• Forudgående organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation inden for 3 måneder før planlagt tilmelding, aktiv graft versus host sygdom (GVHD) >grad 1 eller som kræver transplantationsrelateret immunsuppression med undtagelse af lavdosis cyclosporin og tacrolimus.
• Forudgående behandling med en ERK-hæmmer.
• Anamnese eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller central serøs retinopati (CSR), herunder:

A) Tilstedeværelse af prædisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret diabetes mellitus) eller b) Synlig retinal patologi vurderet ved oftalmisk undersøgelse ved screening, der anses for en risikofaktor for RVO eller CSR, såsom:

• Bevis for optisk disk cupping eller
• Bevis for nye synsfeltdefekter på automatiseret perimetri el
• Intraokulært tryk >21 mmHg målt ved tonografi.
• Patienter med symptomatisk CNS leukæmi eller patienter med dårligt kontrolleret CNS leukæmi.
• Patienter med en kendt HIV-infektion, som ikke er velkontrolleret (dvs. enhver påviselig cirkulerende viral belastning) på tidspunktet for tilmelding. Ingen yderligere screening for HIV-infektion er nødvendig.
• Patienter med kendt positiv hepatitis B- eller C-infektion ved serologi, med undtagelse af dem med en upåviselig viral belastning inden for 3 måneder (hepatitis B- eller C-test er ikke påkrævet før studiestart). Forsøgspersoner med serologiske beviser på forudgående vaccination mod HBV [dvs. HBs Ag- og anti-HBs+] kan deltage.
• Patienter, der har indtaget grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (inklusive marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner) eller Starfruit inden for 3 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Patienter, der har haft nogen større kirurgisk indgreb inden for 14 dage efter dag 1.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, der er aktive og ikke velkontrollerede, herunder colitis, inflammatorisk tarmsygdom eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
• Aktiv og ukontrolleret sygdom (aktiv infektion, der kræver systemisk terapi eller feber sandsynligvis sekundær til infektion inden for de foregående 48 timer): profylaktisk antibiotika eller forlænget forløb med IV-antibiotika til kontrolleret infektion er tilladt, ukontrolleret hypertension trods tilstrækkelig medicinsk behandling, aktiv og ukontrolleret kongestiv hjertesvigt NYHA klasse III/IV, klinisk signifikant og ukontrolleret arytmi) vurderet af den behandlende læge.
• Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen.
• Screening af 12-aflednings-EKG, der viser et baseline gennemsnitligt QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) >470 msek. Forsøgspersoner med venstre eller højre grenblok, hvor QT ikke kan vurderes nøjagtigt, vil få adgang til undersøgelsen efter vurdering af institutionskardiolog
• Patienter, der kræver stærke CYP3A-inducere