Próba fazy 1B/2A dotycząca połączenia ASTX727 z ASTX029 w ostrej białaczce szpikowej

Kryteria przyjęcia:

• Faza 1B: Rozpoznanie nawrotowej/opornej na leczenie AML (z wyłączeniem ostrej białaczki promielocytowej)

• Faza 2A: Rozpoznanie nawrotowej/opornej na leczenie AML (z wyłączeniem ostrej białaczki promielocytowej) z mutacjami szlaku MAPK m.in. N lub KRAS, PTPN11, NF1 itp.

  1. Pacjenci w wieku ≥18 lat z nawrotową/oporną na leczenie AML z mutacjami szlaku MAPK, np.: Do badania kwalifikują się pacjenci N lub KRAS, PTPN11, NF1 itp., jeśli nie kwalifikują się do terapii potencjalnie leczniczej, takiej jak skuteczniejsza terapia ratunkowa lub przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych, lub którzy odmawiają takiej opcji w momencie rejestracji.
  2. Pacjent musi otrzymywać terapię według protokołu jako ratunek 1 lub 2.
• Faza 1B: Rozpoznanie nawrotowej/opornej na leczenie AML (z wyłączeniem ostrej białaczki promielocytowej)

• Faza 2A: Rozpoznanie nawrotowej/opornej na leczenie AML (z wyłączeniem ostrej białaczki promielocytowej) z mutacjami szlaku MAPK m.in. N lub KRAS, PTPN11, NF1 itp.

  1. Pacjenci w wieku ≥18 lat z nawrotową/oporną na leczenie AML z mutacjami szlaku MAPK, np.: Do badania kwalifikują się pacjenci N lub KRAS, PTPN11, NF1 itp., jeśli nie kwalifikują się do terapii potencjalnie leczniczej, takiej jak skuteczniejsza terapia ratunkowa lub przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych, lub którzy odmawiają takiej opcji w momencie rejestracji.
  2. Pacjent musi otrzymywać terapię według protokołu jako ratunek 1 lub 2.
  3. Pacjenci w wieku ≥ 18 lat z MDS lub CMML leczeni środkiem hipometylującym (HMA), u których doszło do progresji do AML i nie mają dostępnych terapii lub nie są kandydatami do dostępnego leczenia, będą kwalifikować się w momencie progresji do AML.
• Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Tymczasowe wcześniejsze środki, takie jak afereza, podczas sprawdzania kwalifikowalności są dozwolone i nie są liczone jako wcześniejsze uratowanie
• W przypadku braku szybko postępującej choroby, odstęp od wcześniejszego leczenia do momentu rozpoczęcia terapii według protokołu będzie wynosić co najmniej 2 tygodnie lub co najmniej 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy). Okres półtrwania danej terapii będzie oparty na opublikowanej literaturze farmakokinetycznej (streszczenia, rękopisy, broszury badacza lub instrukcje podawania leku) i zostanie udokumentowany w dokumencie kwalifikacyjnym protokołu.
• Toksyczność wynikająca z wcześniejszego leczenia powinna ustąpić do stopnia ≤1, jednakże dopuszczalne jest łysienie i neuropatia czuciowa stopnia ≤2, które w ocenie badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa.
• Stosowanie środków chemioterapeutycznych lub przeciwbiałaczkowych nie jest dozwolone podczas badania z następującymi c: (1) terapią dooponową (IT) u pacjentów z kontrolowaną białaczką OUN, według uznania PI. (2) Stosowanie 1-2 dawek cytarabiny (do 1,5 g/m2 każda) u pacjentów z chorobą szybkoproliferacyjną jest dozwolone do 7 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia (7 dni wypłukania). Ponieważ działanie przeciwbiałaczkowe terapii HMA i inhibitorów kinaz może być opóźnione, stosowanie hydroksymocznika u pacjentów z chorobą szybko proliferacyjną jest dozwolone w trakcie badania i przed rozpoczęciem badanego leczenia i nie będzie wymagało wypłukania. Leki te zostaną odnotowane w formularzu opisu przypadku. (Uzasadnienie: u pacjentów z mutacjami kinaz może występować choroba bardzo proliferacyjna, a skojarzenie może powodować różnicowanie pacjentów w ramach odpowiedzi)
• Dozwolone jest jednoczesne leczenie w ramach profilaktyki OUN lub kontynuacja leczenia kontrolowanej choroby OUN. Pacjenci ze znaną chorobą OUN w wywiadzie musieli być leczeni terapią ukierunkowaną na OUN, mieć co najmniej 2 kolejne LP bez cech białaczki w OUN, być stabilni klinicznie przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania i nie mieć utrzymujących się objawów neurologicznych, które mogłyby zdaniem lekarza prowadzącego mają związek z chorobą OUN

• Wartości biochemiczne surowicy w następujących granicach:

  1. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność nerek, o czym świadczy klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 50 ml/min, obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta, modyfikacji diety w chorobie nerek (MDRD) eGFR lub mierzony na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu. W przypadku pacjentów z BMI >23 zalecanym parametrem jest skorygowana masa ciała, a nie idealna masa ciała29, 30.
  2. Stężenie bilirubiny całkowitej <1,5 x GGN, chyba że jest to brane pod uwagę ze względu na zespół Gilberta
  3. Aminotransferaza asparaginianowa lub aminotransferaza alaninowa ≤2,0 x GGN (aminotransferaza asparaginianowa lub aminotransferaza alaninowa ≤3,0 x GGN, jeśli lekarz prowadzący uzna to za związane z białaczką)
• Liczba białych krwinek <15 x 109/l. W celu zmniejszenia liczby białych krwinek do ≤ 15x109/l można zastosować hydroksymocznik.
• Umiejętność zrozumienia i wyrażenia podpisanej świadomej zgody.
• Kobiety muszą być chirurgicznie lub biologicznie sterylne lub być po menopauzie (brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy) lub jeśli mogą zajść w ciążę, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 4 miesiące po ostatnim leczeniu. Mężczyźni muszą być sterylni chirurgicznie lub biologicznie lub zgodzić się na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie badania do 3 miesięcy po ostatnim zabiegu.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci ze stwierdzoną alergią lub nadwrażliwością na ASTX727(Inqovi), ASTX029 lub którykolwiek z ich składników.
• Pacjenci ze stwierdzoną alergią lub nadwrażliwością na ASTX727(Inqovi), ASTX029 lub którykolwiek z ich składników.
• Pacjenci z innymi znanymi współistniejącymi ciężkimi i/lub niekontrolowanymi schorzeniami, w tym między innymi cukrzycą, chorobami układu krążenia, w tym nadciśnieniem, chorobami nerek lub czynną, niekontrolowaną infekcją, które mogą utrudniać udział w badaniu.
• Pacjenci poddawani aktywnej terapii przeciwnowotworowej lub radioterapii z powodu współistniejącego nowotworu złośliwego w momencie badania przesiewowego. W przypadku dobrze kontrolowanego nowotworu dopuszczalne jest leczenie podtrzymujące, hormonoterapia lub steroidoterapia.
• Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 3 miesięcy przed planowanym włączeniem, aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) > stopnia 1 lub wymagająca immunosupresji związanej z przeszczepem, z wyjątkiem małych dawek cyklosporyny i takrolimusu.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem ERK.
• Historia lub aktualne dowody/ryzyko niedrożności żył siatkówki (RVO) lub centralnej retinopatii surowiczej (CSR), w tym:

A) Obecność czynników predysponujących do RVO lub CSR (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowana cukrzyca) lub b) Widoczna patologia siatkówki oceniana w badaniu okulistycznym podczas badania przesiewowego, uznawana za czynnik ryzyka RVO lub CSR, taka jak:

• Dowód bańki dysku optycznego lub
• Dowody nowych defektów pola widzenia na zautomatyzowanej perymetrii lub
• Ciśnienie wewnątrzgałkowe >21 mmHg mierzone tonograficznie.
• Pacjenci z objawową białaczką ze strony OUN lub pacjenci ze słabo kontrolowaną białaczką ze strony OUN.
• Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem wirusem HIV, które nie jest dobrze kontrolowane (tj. jakiekolwiek wykrywalne miano wirusa w krążeniu) w momencie włączenia. Nie są wymagane żadne dodatkowe badania przesiewowe w kierunku zakażenia wirusem HIV.
• Pacjenci ze stwierdzonym dodatnim wynikiem badania serologicznego na zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, z wyjątkiem pacjentów z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 3 miesięcy (przed przystąpieniem do badania nie jest wymagane badanie na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C). W badaniu mogą brać udział osoby posiadające dowody serologiczne potwierdzające wcześniejsze szczepienie przeciwko HBV [tj. HBs Ag- i anty-HBs+].
• Pacjenci, którzy spożywali grejpfruty, produkty grejpfrutowe, pomarańcze sewilskie (w tym marmoladę zawierającą pomarańcze sewilskie) lub Starfruit w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
• Pacjenci, którzy przeszli jakikolwiek poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 14 dni od dnia 1.
• Inne ciężkie, ostre lub przewlekłe schorzenia, które są aktywne i nie są dobrze kontrolowane, w tym zapalenie okrężnicy, nieswoiste zapalenie jelit lub stany psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, sprawić, że pacjent nie będzie kwalifikował się do udziału w tym badaniu.
• Aktywna i niekontrolowana choroba (aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego lub gorączka prawdopodobnie wtórna do infekcji w ciągu ostatnich 48 godzin): dozwolone są profilaktyczne antybiotyki lub przedłużona kuracja antybiotykami dożylnymi w celu kontrolowanej infekcji, niekontrolowane nadciśnienie pomimo odpowiedniego leczenia zachowawczego, aktywna i niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca NYHA klasa III/IV, klinicznie istotna i niekontrolowana arytmia) według oceny lekarza prowadzącego.
• Pacjenci, którzy nie chcą lub nie są w stanie przestrzegać protokołu.
• Przesiewowe EKG 12-odprowadzeniowe wykazujące wyjściowy średni odstęp QT skorygowany wzorem Fridericii (QTcF) > 470 ms. Pacjenci z blokiem lewej lub prawej odnogi pęczka Hisa, u których nie można dokładnie ocenić odstępu QT, zostaną dopuszczeni do badania po ocenie przez kardiologa placówki
• Pacjenci wymagający silnych induktorów CYP3A