En fas 1B/2A-studie av kombination av ASTX727 med ASTX029 vid akut myeloid leukemi

Inklusionskriterier:

• Fas 1B: Diagnos av återfall/refraktär AML (exklusive akut promyelocytisk leukemi)

• Fas 2A: Diagnos av recidiverande/refraktär AML (exklusive akut promyelocytisk leukemi) med MAPK pathway mutationer t.ex. N eller KRAS, PTPN11, NF1 etc.

  1. Patienter ≥18 år gamla med recidiverande/refraktär AML med MAPK-vägmutationer t.ex. N eller KRAS, PTPN11, NF1 etc. är berättigade om de inte är kvalificerade för potentiellt kurativ terapi såsom effektivare räddningsterapi eller hematopoetisk stamcellstransplantation eller om de vägrar dessa alternativ vid tidpunkten för inskrivningen.
  2. Patienten måste få protokollbehandling som räddning 1 eller 2.
• Fas 1B: Diagnos av återfall/refraktär AML (exklusive akut promyelocytisk leukemi)

• Fas 2A: Diagnos av recidiverande/refraktär AML (exklusive akut promyelocytisk leukemi) med MAPK pathway mutationer t.ex. N eller KRAS, PTPN11, NF1 etc.

  1. Patienter ≥18 år gamla med recidiverande/refraktär AML med MAPK-vägmutationer t.ex. N eller KRAS, PTPN11, NF1 etc. är berättigade om de inte är kvalificerade för potentiellt kurativ terapi såsom effektivare räddningsterapi eller hematopoetisk stamcellstransplantation eller om de vägrar dessa alternativ vid tidpunkten för inskrivningen.
  2. Patienten måste få protokollbehandling som räddning 1 eller 2.
  3. Patienter ≥ 18 år gamla, med MDS eller CMML som behandlats med hypometylerande medel (HMA) terapier som utvecklas till AML och inte har några tillgängliga terapier eller inte är kandidater för tillgängliga terapier, kommer att vara berättigade vid tidpunkten för progression till AML.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤2
• Tillfälliga förhandsåtgärder såsom aferes medan berättigande upparbetning utförs är tillåtna och räknas inte som en tidigare räddning
• I avsaknad av snabbt fortskridande sjukdom kommer intervallet från tidigare behandling till tidpunkten för initiering av protokollbehandling att vara minst 2 veckor eller minst 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre). Halveringstiden för den aktuella behandlingen kommer att baseras på publicerad farmakokinetisk litteratur (sammandrag, manuskript, utredarbroschyrer eller handböcker för läkemedelsadministration) och kommer att dokumenteras i protokollets behörighetsdokument.
• Toxiciteten från tidigare behandling bör ha försvunnit till Grad ≤1, men alopeci och sensorisk neuropati Grad ≤2 som inte utgör en säkerhetsrisk baserat på utredarens bedömning är acceptabelt.
• Användning av kemoterapeutiska eller antileukemiska medel är inte tillåten under studien med följande c: (1) intratekal (IT) terapi för patienter med kontrollerad CNS-leukemi enligt PI:s bedömning. (2) Användning av 1-2 doser cytarabin (upp till 1,5 g/m2 varje dos) för patienter med snabb proliferativ sjukdom är tillåten upp till 7 dagar innan studieterapin påbörjas (7 dagars tvättning). Eftersom antileukemieffekten av HMA-terapier och kinashämmare kan försenas, är användning av hydroxiurea för patienter med snabbt proliferativ sjukdom tillåten vid studien och innan studieterapin påbörjas och kommer inte att kräva en tvättning. Dessa mediciner kommer att registreras i fallrapportformuläret. (Rational: Patienter med kinasmutationer kan ha mycket proliferativ sjukdom och kombinationen kan inducera differentiering hos patienter som en del av svaret)
• Samtidig behandling för CNS-profylax eller fortsatt behandling för kontrollerad CNS-sjukdom är tillåten. Patienter med en känd historia av CNS-sjukdom måste ha behandlats med CNS-inriktad terapi, ha minst 2 på varandra följande LP utan tecken på CNS-leukemi och måste vara kliniskt stabila i minst 4 veckor före inskrivning och inte ha några pågående neurologiska symtom som enligt den behandlande läkarens uppfattning är relaterade till CNS-sjukdomen

• Serum biokemiska värden med följande gränser:

  1. Patienterna måste ha adekvat njurfunktion, vilket framgår av ett kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 ml/min beräknat med antingen Cockcroft-Gaults formel, Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) eGFR eller mätt med 24 timmars urinuppsamling. För patienter med BMI >23 är justerad kroppsvikt och inte ideal kroppsvikt den rekommenderade parametern29, 30.
  2. Totalt bilirubin <1,5 x ULN om det inte övervägs på grund av Gilberts syndrom
  3. Aspartataminotransferas eller alaninaminotransferas ≤2,0 x ULN (aspartataminotransferas eller alaninaminotransferas ≤3,0 x ULN om den behandlande läkaren anser vara relaterad till leukemi)
• Antal vita blodkroppar <15 x 109/L. Hydroxyurea kan användas för att minska antalet vita blodkroppar till ≤ 15x109/L.
• Förmåga att förstå och ge undertecknat informerat samtycke.
• Kvinnor måste vara kirurgiskt eller biologiskt sterila eller postmenopausala (amenorroiska i minst 12 månader) eller om de är i fertil ålder måste de ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 72 timmar innan behandlingen påbörjas.
• Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod under studien och fram till 4 månader efter den sista behandlingen. Hanar måste vara kirurgiskt eller biologiskt sterila eller samtycka till att använda en adekvat preventivmetod under studien fram till 3 månader efter den sista behandlingen.

Exklusions kriterier:

• Patienter med känd allergi eller överkänslighet mot ASTX727(Inqovi), ASTX029 eller någon av deras komponenter.
• Patienter med känd allergi eller överkänslighet mot ASTX727(Inqovi), ASTX029 eller någon av deras komponenter.
• Patienter med något annat känt samtidig allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd inklusive men inte begränsat till diabetes, hjärt-kärlsjukdom inklusive hypertoni, njursjukdom eller aktiv okontrollerad infektion, vilket kan äventyra deltagandet i studien.
• Patienter på aktiv antineoplastisk eller strålbehandling för en samtidig malignitet vid tidpunkten för screening. Underhållsbehandling, hormonbehandling eller steroidbehandling för välkontrollerad malignitet är tillåten.
• Tidigare organtransplantation inklusive allogen stamcellstransplantation inom 3 månader före planerad inskrivning, aktiv transplantat mot värdsjukdom (GVHD) >Grad 1 eller som kräver transplantationsrelaterad immunsuppression med undantag av lågdos ciklosporin och takrolimus.
• Tidigare behandling med ERK-hämmare.
• Historik eller aktuella bevis/risk för retinal venocklusion (RVO) eller central serös retinopati (CSR) inklusive:

A) Förekomst av predisponerande faktorer för RVO eller CSR (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, okontrollerad diabetes mellitus) eller b) Synlig retinal patologi bedömd genom oftalmisk undersökning vid screening som anses vara en riskfaktor för RVO eller CSR såsom:

• Bevis för optisk skiva koppning eller
• Bevis på nya synfältsdefekter på automatiserad perimetri eller
• Intraokulärt tryck >21 mmHg mätt med tonografi.
• Patienter med symptomatisk CNS-leukemi eller patienter med dåligt kontrollerad CNS-leukemi.
• Patienter med en känd HIV-infektion som inte är välkontrollerad (dvs. eventuell detekterbar cirkulerande virusmängd) vid tidpunkten för registreringen. Ingen ytterligare screening för HIV-infektion behövs.
• Patienter med känd positiv hepatit B- eller C-infektion genom serologi, med undantag för de med en odetekterbar virusmängd inom 3 månader (hepatit B- eller C-testning krävs inte innan studiestart). Försökspersoner med serologiska bevis på tidigare vaccination mot HBV [d.v.s. HBs Ag- och anti-HBs+] kan delta.
• Patienter som har konsumerat grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-apelsiner (inklusive marmelad som innehåller Sevilla-apelsiner) eller Starfruit inom 3 dagar innan studiebehandlingen påbörjades.
• Patienter som har genomgått något större kirurgiskt ingrepp inom 14 dagar efter dag 1.
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd som är aktiva och inte välkontrollerade inklusive kolit, inflammatorisk tarmsjukdom eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva självmordstankar eller -beteende; eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studiebehandlingsadministration eller som kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie.
• Aktiv och okontrollerad sjukdom (aktiv infektion som kräver systemisk terapi eller feber sannolikt sekundär till infektion inom tidigare 48 timmar): profylaktisk antibiotika eller förlängd kur med IV antibiotika för kontrollerad infektion är tillåtna, okontrollerad hypertoni trots adekvat medicinsk behandling, aktiv och okontrollerad kronisk hjärtsvikt NYHA klass III/IV, kliniskt signifikant och okontrollerad arytmi) enligt bedömning av den behandlande läkaren.
• Patienter som inte vill eller kan följa protokollet.
• Screening av 12-avlednings-EKG som visar ett Baseline-genomsnittligt QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) >470 msek. Försökspersoner med vänster eller höger grenblock, där QT inte kan bedömas korrekt, kommer att tillåtas in i studien efter bedömning av institutionell kardiolog
• Patienter som behöver starka CYP3A-inducerare