En fase 1B/2A-forsøk med kombinasjon av ASTX727 med ASTX029 ved akutt myeloid leukemi

Inklusjonskriterier:

• Fase 1B: Diagnose av residiverende/refraktær AML (unntatt akutt promyelocytisk leukemi)

• Fase 2A: Diagnostisering av residiverende/refraktær AML (unntatt akutt promyelocytisk leukemi) med MAPK pathway mutasjoner f.eks. N eller KRAS, PTPN11, NF1 osv.

  1. Pasienter i alderen ≥18 år med residiverende/refraktær AML med MAPK pathway mutasjoner, f.eks. N eller KRAS, PTPN11, NF1 osv. er kvalifisert hvis de ikke er kvalifisert for potensielt kurativ terapi som mer effektiv salvage-terapi eller hematopoetisk stamcelletransplantasjon eller som nekter disse alternativene på tidspunktet for registrering.
  2. Pasienten må motta protokollbehandling som berging 1 eller 2.
• Fase 1B: Diagnose av residiverende/refraktær AML (unntatt akutt promyelocytisk leukemi)

• Fase 2A: Diagnostisering av residiverende/refraktær AML (unntatt akutt promyelocytisk leukemi) med MAPK pathway mutasjoner f.eks. N eller KRAS, PTPN11, NF1 osv.

  1. Pasienter i alderen ≥18 år med residiverende/refraktær AML med MAPK pathway mutasjoner, f.eks. N eller KRAS, PTPN11, NF1 osv. er kvalifisert hvis de ikke er kvalifisert for potensielt kurativ terapi som mer effektiv salvage-terapi eller hematopoetisk stamcelletransplantasjon eller som nekter disse alternativene på tidspunktet for registrering.
  2. Pasienten må motta protokollbehandling som berging 1 eller 2.
  3. Pasienter i alderen ≥ 18 år, med MDS eller CMML behandlet med hypometylerende midler (HMA) behandlinger som utvikler seg til AML og ikke har tilgjengelige terapier eller ikke er kandidater for tilgjengelige terapier, vil være kvalifisert på tidspunktet for progresjon til AML.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤2
• Midlertidige forhåndstiltak som aferese mens kvalifiseringsarbeid utføres er tillatt og regnes ikke som en tidligere berging
• I fravær av raskt progredierende sykdom vil intervallet fra tidligere behandling til tidspunktet for oppstart av protokollbehandling være minst 2 uker eller minst 5 halveringstider (den som er lengst). Halveringstiden for den aktuelle behandlingen vil være basert på publisert farmakokinetisk litteratur (abstrakter, manuskripter, etterforskers brosjyrer eller bruksanvisninger for legemiddeladministrasjon) og vil bli dokumentert i kvalifikasjonsdokumentet for protokollen.
• Toksisiteten fra tidligere behandling bør ha gått ned til grad ≤1, men alopesi og sensorisk nevropati grad ≤2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskernes vurdering er akseptabel.
• Bruk av kjemoterapeutiske eller antileukemiske midler er ikke tillatt under studien med følgende c: (1) intratekal (IT) terapi for pasienter med kontrollert CNS-leukemi etter PIs skjønn. (2) Bruk av 1-2 doser cytarabin (opptil 1,5 g/m2 hver dose) for pasienter med rask proliferativ sykdom er tillatt inntil 7 dager før studiebehandlingen starter (7 dagers utvasking). Siden anti-leukemieffekten av HMA-terapier og kinasehemmere kan være forsinket, er bruk av hydroksyurea for pasienter med raskt proliferativ sykdom tillatt under studien og før studiebehandlingen starter og vil ikke kreve utvasking. Disse medisinene vil bli registrert i saksrapportskjemaet. (Begrunnelse: Pasienter med kinasemutasjoner kan ha svært proliferativ sykdom og kombinasjonen kan indusere differensiering hos pasienter som en del av responsen)
• Samtidig behandling for CNS-profylakse eller fortsettelse av behandling for kontrollert CNS-sykdom er tillatt. Pasienter med en kjent historie med CNS-sykdom må ha blitt behandlet med CNS-rettet terapi, ha minst 2 påfølgende LP-er uten tegn på CNS-leukemi, og må være klinisk stabile i minst 4 uker før påmelding og ikke ha noen pågående nevrologiske symptomer som etter den behandlende legens mening er relatert til CNS-sykdommen

• Biokjemiske serumverdier med følgende grenser:

  1. Pasienter må ha adekvat nyrefunksjon som demonstrert ved en kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 ml/min beregnet ved enten Cockcroft-Gault-formelen, Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) eGFR eller målt ved 24 timers urinsamling. For pasienter med BMI >23, er justert kroppsvekt og ikke ideell kroppsvekt den anbefalte parameteren29, 30.
  2. Totalt bilirubin <1,5 x ULN med mindre det vurderes på grunn av Gilberts syndrom
  3. Aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase ≤2,0 x ULN (aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase ≤3,0 x ULN hvis behandlende lege anser det som relatert til leukemi)
• Antall hvite blodlegemer <15 x 109/L. Hydroxyurea kan brukes for å redusere WBC-tallet til ≤ 15x109/L.
• Evne til å forstå og gi signert informert samtykke.
• Kvinner må være kirurgisk eller biologisk sterile eller postmenopausale (amenoréiske i minst 12 måneder), eller hvis de er i fertil alder, må de ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer før behandlingen starter.
• Kvinner i fertil alder må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode under studien og inntil 4 måneder etter siste behandling. Menn må være kirurgisk eller biologisk sterile eller godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode under studien inntil 3 måneder etter siste behandling.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med kjent allergi eller overfølsomhet overfor ASTX727(Inqovi), ASTX029 eller noen av deres komponenter.
• Pasienter med kjent allergi eller overfølsomhet overfor ASTX727(Inqovi), ASTX029 eller noen av deres komponenter.
• Pasienter med en hvilken som helst annen kjent samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand, inkludert men ikke begrenset til diabetes, kardiovaskulær sykdom inkludert hypertensjon, nyresykdom eller aktiv ukontrollert infeksjon, som kan kompromittere deltakelse i studien.
• Pasienter på aktiv antineoplastisk eller strålebehandling for en samtidig malignitet på screeningstidspunktet. Vedlikeholdsbehandling, hormonbehandling eller steroidbehandling for godt kontrollert malignitet er tillatt.
• Tidligere organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon innen 3 måneder før planlagt registrering, aktiv graft versus host sykdom (GVHD) > grad 1 eller som krever transplantasjonsrelatert immunsuppresjon med unntak av lavdose ciklosporin og takrolimus.
• Tidligere behandling med ERK-hemmer.
• Anamnese eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO) eller sentral serøs retinopati (CSR), inkludert:

A) Tilstedeværelse av predisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert diabetes mellitus) eller b) Synlig retinal patologi vurdert ved oftalmisk undersøkelse ved screening som anses som en risikofaktor for RVO eller CSR som:

• Bevis for optisk platekopping eller
• Bevis på nye synsfeltdefekter på automatisert perimetri eller
• Intraokulært trykk >21mmHg målt ved tonografi.
• Pasienter med symptomatisk CNS-leukemi eller pasienter med dårlig kontrollert CNS-leukemi.
• Pasienter med en kjent HIV-infeksjon som ikke er godt kontrollert (dvs. eventuell påviselig sirkulerende virusmengde) på tidspunktet for registrering. Ingen ytterligere screening for HIV-infeksjon er nødvendig.
• Pasienter med kjent positiv hepatitt B- eller C-infeksjon ved serologi, med unntak av de med en upåviselig viral belastning innen 3 måneder (hepatitt B- eller C-testing er ikke nødvendig før studiestart). Personer med serologiske bevis på tidligere vaksinasjon mot HBV [dvs. HBs Ag- og anti-HBs+] kan delta.
• Pasienter som har inntatt grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner) eller Starfruit innen 3 dager før oppstart av studiebehandling.
• Pasienter som har hatt noen større kirurgiske inngrep innen 14 dager etter dag 1.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander som er aktive og ikke godt kontrollert, inkludert kolitt, inflammatorisk tarmsykdom eller psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.
• Aktiv og ukontrollert sykdom (aktiv infeksjon som krever systemisk behandling eller feber sannsynligvis sekundært til infeksjon innen 48 timer): profylaktisk antibiotika eller forlenget kur med IV antibiotika for kontrollert infeksjon er tillatt, ukontrollert hypertensjon til tross for adekvat medisinsk behandling, aktiv og ukontrollert kongestiv hjertesvikt NYHA klasse III/IV, klinisk signifikant og ukontrollert arytmi) som bedømt av behandlende lege.
• Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen.
• Screening av 12-avlednings-EKG som viser et baseline gjennomsnittlig QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) >470 msek. Forsøkspersoner med venstre eller høyre grenblokk, der QT ikke kan vurderes nøyaktig, vil bli tillatt i studien etter vurdering av institusjonskardiolog
• Pasienter som trenger sterke CYP3A-induktorer