Een fase 1B/2A-onderzoek naar de combinatie van ASTX727 met ASTX029 bij acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• Fase 1B: Diagnose van recidiverende/refractaire AML (exclusief acute promyelocytische leukemie)

• Fase 2A: Diagnose van recidiverende/refractaire AML (exclusief acute promyelocytische leukemie) met MAPK-pathway-mutaties, b.v. N of KRAS, PTPN11, NF1 enz.

  1. Patiënten ≥18 jaar oud met recidiverende/refractaire AML met MAPK-pathway-mutaties, b.v. N of KRAS, PTPN11, NF1 enz. komen in aanmerking als ze niet in aanmerking komen voor potentieel curatieve therapie, zoals effectievere salvagetherapie of hematopoëtische stamceltransplantatie, of als ze deze opties weigeren op het moment van inschrijving.
  2. De patiënt moet protocoltherapie krijgen als salvage 1 of 2.
• Fase 1B: Diagnose van recidiverende/refractaire AML (exclusief acute promyelocytische leukemie)

• Fase 2A: Diagnose van recidiverende/refractaire AML (exclusief acute promyelocytische leukemie) met MAPK-pathway-mutaties, b.v. N of KRAS, PTPN11, NF1 enz.

  1. Patiënten ≥18 jaar oud met recidiverende/refractaire AML met MAPK-pathway-mutaties, b.v. N of KRAS, PTPN11, NF1 enz. komen in aanmerking als ze niet in aanmerking komen voor potentieel curatieve therapie, zoals effectievere salvagetherapie of hematopoëtische stamceltransplantatie, of als ze deze opties weigeren op het moment van inschrijving.
  2. De patiënt moet protocoltherapie krijgen als salvage 1 of 2.
  3. Patiënten van ≥ 18 jaar oud, met MDS of CMML behandeld met hypomethylerende middelen (HMA)-therapieën, die overgaan naar AML en geen beschikbare therapieën hebben of geen kandidaat zijn voor beschikbare therapieën, komen in aanmerking op het moment van progressie naar AML.
• Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Tijdelijke voorafgaande maatregelen zoals aferese terwijl de geschiktheid wordt onderzocht, zijn toegestaan ​​en worden niet meegeteld als een eerdere berging
• Bij afwezigheid van een snel voortschrijdende ziekte zal het interval tussen de voorafgaande behandeling en het tijdstip van aanvang van de protocoltherapie ten minste 2 weken of ten minste 5 halfwaardetijden bedragen (welke van de twee langer is). De halfwaardetijd voor de therapie in kwestie zal gebaseerd zijn op gepubliceerde farmacokinetische literatuur (samenvattingen, manuscripten, onderzoekersbrochures of handleidingen voor medicijntoediening) en zal worden gedocumenteerd in het geschiktheidsdocument voor het protocol.
• De toxiciteit van eerdere therapie zou moeten zijn verdwenen tot graad ≤1, maar alopecia en sensorische neuropathie graad ≤2 die volgens het oordeel van de onderzoekers geen veiligheidsrisico vormen, zijn aanvaardbaar.
• Het gebruik van chemotherapeutische of anti-leukemische middelen is niet toegestaan ​​tijdens het onderzoek met de volgende c: (1) intrathecale (IT) therapie voor patiënten met gecontroleerde CZS-leukemie, naar goeddunken van de PI. (2) Het gebruik van 1-2 doses cytarabine (tot 1,5 g/m2 per dosis) voor patiënten met een snel proliferatieve ziekte is toegestaan ​​tot 7 dagen vóór aanvang van de onderzoekstherapie (7 dagen wash-out). Omdat het anti-leukemie-effect van HMA-therapieën en kinaseremmers kan worden uitgesteld, is het gebruik van hydroxyurea voor patiënten met een snel proliferatieve ziekte toegestaan ​​tijdens het onderzoek en vóór aanvang van de onderzoekstherapie en is geen wash-out vereist. Deze medicijnen worden geregistreerd op het casusrapportformulier. (Rationale: Patiënten met kinasemutaties kunnen een zeer proliferatieve ziekte hebben en de combinatie kan differentiatie bij patiënten veroorzaken als onderdeel van de respons)
• Gelijktijdige therapie voor CZS-profylaxe of voortzetting van de therapie voor gecontroleerde CZS-ziekte is toegestaan. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van CZS-ziekte moeten behandeld zijn met CZS-gerichte therapie, minimaal 2 opeenvolgende LP’s hebben zonder bewijs van CZS-leukemie, en moeten gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan opname klinisch stabiel zijn en geen aanhoudende neurologische symptomen hebben die naar de mening van de behandelend arts verband houden met de ziekte van het centraal zenuwstelsel

• Biochemische serumwaarden met de volgende limieten:

  1. Patiënten moeten een adequate nierfunctie hebben, zoals blijkt uit een creatinineklaring (CrCl) ≥ 50 ml/min, berekend met de Cockcroft-Gault-formule, Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) eGFR, of gemeten via 24 uur urineverzameling. Voor patiënten met een BMI >23 is het aangepaste lichaamsgewicht en niet het ideale lichaamsgewicht de aanbevolen parameter29, 30.
  2. Totaal bilirubine <1,5 x ULN tenzij overwogen vanwege het syndroom van Gilbert
  3. Aspartaataminotransferase of alanineaminotransferase ≤2,0 x ULN (aspartaataminotransferase of alanineaminotransferase ≤3,0 x ULN indien door de behandelende arts gerelateerd aan leukemie)
• Aantal witte bloedcellen <15 x 109/l. Hydroxyurea kan worden gebruikt om het leukocytenaantal te verlagen tot ≤ 15x109/l.
• Vermogen om ondertekende geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven.
• Vrouwen moeten chirurgisch of biologisch steriel of postmenopauzaal zijn (amenorroe gedurende ten minste 12 maanden) of, als ze zwanger kunnen worden, binnen 72 uur vóór aanvang van de behandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest ondergaan.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en tot 4 maanden na de laatste behandeling. Mannen moeten chirurgisch of biologisch steriel zijn of ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek tot 3 maanden na de laatste behandeling.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een bekende allergie of overgevoeligheid voor ASTX727 (Inqovi), ASTX029 of een van de componenten ervan.
• Patiënten met een bekende allergie of overgevoeligheid voor ASTX727 (Inqovi), ASTX029 of een van de componenten ervan.
• Patiënten met een andere bekende gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening, waaronder maar niet beperkt tot diabetes, hart- en vaatziekten inclusief hypertensie, nierziekte of actieve, ongecontroleerde infectie, die deelname aan het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen.
• Patiënten die op het moment van de screening actieve antineoplastische of bestralingstherapie ondergaan voor een gelijktijdige maligniteit. Onderhoudstherapie, hormonale therapie of therapie met steroïden voor goed gecontroleerde maligniteit is toegestaan.
• Voorafgaande orgaantransplantatie inclusief allogene stamceltransplantatie binnen 3 maanden voorafgaand aan de geplande inschrijving, actieve graft-versus-hostziekte (GVHD) >graad 1 of waarbij transplantatiegerelateerde immunosuppressie vereist is, met uitzondering van lage doses ciclosporine en tacrolimus.
• Voorafgaande behandeling met een ERK-remmer.
• Geschiedenis of actueel bewijs/risico van retinale veneuze occlusie (RVO) of centrale sereuze retinopathie (CSR), waaronder:

A) Aanwezigheid van factoren die predisponeren voor RVO of CSR (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde diabetes mellitus) of b) Zichtbare retinale pathologie zoals beoordeeld door oogheelkundig onderzoek bij screening die wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO of CSR, zoals:

• Bewijs van cupping van de optische schijf of
• Bewijs van nieuwe gezichtsvelddefecten op geautomatiseerde perimetrie of
• Intraoculaire druk >21 mmHg zoals gemeten met tonografie.
• Patiënten met symptomatische CZS-leukemie of patiënten met slecht gecontroleerde CZS-leukemie.
• Patiënten met een bekende HIV-infectie die niet goed onder controle is (d.w.z. elke detecteerbare circulerende virale lading) op het moment van inschrijving. Er is geen aanvullende screening op HIV-infectie nodig.
• Patiënten met een bekende positieve hepatitis B- of C-infectie op basis van serologie, met uitzondering van patiënten met een niet-detecteerbare virale last binnen 3 maanden (hepatitis B- of C-testen zijn niet vereist voorafgaand aan deelname aan het onderzoek). Personen met serologisch bewijs van eerdere vaccinatie tegen HBV [d.w.z. HBs Ag- en anti-HBs+] mogen deelnemen.
• Patiënten die binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen) of Starfruit hebben geconsumeerd.
• Patiënten die binnen 14 dagen na dag 1 een grote chirurgische ingreep hebben ondergaan.
• Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen die actief zijn en niet goed onder controle zijn, waaronder colitis, inflammatoire darmaandoeningen of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van de onderzoeksbehandeling, of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek.
• Actieve en ongecontroleerde ziekte (actieve infectie waarvoor systemische therapie nodig is of koorts die waarschijnlijk secundair is aan infectie binnen 48 uur): profylactische antibiotica of langdurige IV-antibiotica voor gecontroleerde infectie zijn toegestaan, ongecontroleerde hypertensie ondanks adequate medische therapie, actief en ongecontroleerd congestief hartfalen NYHA klasse III/IV, klinisch significante en ongecontroleerde aritmie), zoals beoordeeld door de behandelend arts.
• Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven.
• Screening van een 12-afleidingen-ECG met een gemiddeld QT-interval bij baseline zoals gecorrigeerd door de formule van Fridericia (QTcF) >470 msec. Proefpersonen met een linker- of rechterbundeltakblok, waarbij QT niet nauwkeurig kan worden beoordeeld, worden tot het onderzoek toegelaten na beoordeling door een institutionele cardioloog
• Patiënten die sterke CYP3A-inductoren nodig hebben