TLS陽性の選択された切除可能STSにおけるペムブロリズマブ+/-オラパリブとその後のアジュバントペムブロリズマブを評価する研究 (NeoSarc)

包含基準:

• インフォームドコンセント署名時の年齢が18歳以上の男性または女性の患者
• 以下に定義する選択された組織型の高悪性度（FNCLCCグレード2または3）の四肢、後腹膜、または体幹壁STSの組織学的に確認された診断。 診断は病理学報告書に記載され、医師の研究者によって確認されなければなりません。

コホート 1: 未分化多形肉腫 (UPS) コホート 2: 脱分化脂肪肉腫 (ddLPS)

• STS外科医の専門家によると、登録時の切除可能性はR0
• スクリーニングCTスキャン（または同等の適切な画像技術）で遠隔転移が存在しないこと
• 最初の外科的切除後に局所再発を起こした患者でも、周術期化学療法または放射線療法が以前に実施されていない場合は登録可能 登録された STS 専門上級病理学者による評価による、腫瘍アーカイブ FFPE サンプルの三次リンパ構造 (TLS) の同定
• 原発腫瘍部位は、RECIST v1.1 に従ってコンピュータ断層撮影 (CT) または磁気共鳴画像法 (MRI) で最長直径が 10 mm 以上（短軸が 15 mm 以上でなければならないリンパ節を除く）と測定可能であり、反復評価に適しています。
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 または 1 で、登録日から悪化していない
• 適切な血液学的機能および臓器機能。最初の治験治療（サイクル0 1日目）前3日以内に得られた以下の臨床検査結果によって定義されます：絶対好中球数（ANC）≧1500細胞/μL、血小板数≧100.000/μL、 ヘモグロビン ≥ 10 g/dL、総ビリルビン ≤ 1.5 ULN (ギルバート病が証明されている/疑われる被験者は、ビリルビン ≤ 3 × ULN で登録される場合があります)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN) )、アルブミン ≥ 28g/L、血清クレアチニン ≤ 1.5 x ULN またはクレアチニン クリアランス ≥ 30 mL/min (Cockcroft および Gault の式による)、国際正規化比 (INR) および活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN。 これは抗凝固療法を受けていない患者にのみ適用されます。抗凝固療法（低分子量ヘパリンやワルファリンなど）を受けている患者は、安定した用量を服用する必要があります。

• B 型および C 型肝炎、および HIV スクリーニング検査は、次の場合を除いて必要ありません。

  • HBV、HCV、またはHIV感染の既知の病歴
  • 地元の保健当局の義務に従って

• 女性参加者は妊娠しておらず、授乳中でもなく、以下の条件のうち少なくとも 1 つが当てはまる場合に参加資格があります。

  1. 妊娠の可能性のある女性ではない (WOCBP) または
  2. 治療期間中、120～180日間（治験治療を中止するのに必要な期間に月経周期を加えた期間に相当する：ペムブロリズマブの場合は120日間、ペムブロリズマブの場合は180日間）避妊指導に従うことに同意するWOCBP。オラパリブ）試験治療の最後の投与後。

男性参加者：

男性参加者は、治療期間中、少なくとも 180 ～ 240 日間、このプロトコルの避妊法（避妊指導および妊娠検査）を使用することに同意する必要があります。これは、研究治療を中止するのに必要な時間と精子形成サイクルの期間に相当します。 ：試験治療の最終投与後、ペムブロリズマブの場合は 180 日、オラパリブの場合は 240 日）、この期間中は精子の提供を控えてください。

• 参加者は、研究期間中、または研究治療の最後の投与後90日間は献血を行わないことに同意する必要があります。
• 患者は、プロトコル固有の手順を実行する前に、書面によるインフォームドコンセントフォームを理解し、署名し、日付を記入する必要があります。
• 患者は、ベースラインの必須生検、治験訪問およびプロトコルに従った手順に従うことができ、喜んで従う必要があります。
• 患者は社会保障制度に加入しているか、同等の制度の受益者でなければなりません。

除外基準:

• 内臓 STS プライマリ サイトを持っています。
• 専門のSTS外科医による評価によると、切除不能または切除可能程度の局所進行性STSを患っている。
• CTスキャン（または同等の画像技術）で転移性疾患の証拠がある。
• -ランダム化前の4週間以内に治験薬を含む全身性抗がん療法を受けている。
• -研究介入の開始から2週間以内に放射線療法を受けている、またはコルチコステロイドを必要とする放射線関連毒性がある。
• 過去に抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2剤、または別の刺激性または共抑制性T細胞受容体（例：CTLA-4、OX 40、CD137）を対象とした薬剤への曝露歴がある。
• 過去にオラパリブまたは他のPARP阻害剤への曝露歴がある。
• -サイクル0の1日目の前4週間以内に生ワクチンまたは弱毒化生ワクチンを受けた、または研究中にそのような弱毒化生ワクチンが必要になることが予想される。 不活化ワクチンの投与は許可されています。
• サイクル0の1日目前の4週間以内に全身免疫刺激剤（IFNおよびIL-2など）による治療を受けている。
• -免疫不全と診断されているか、治験薬の初回投与前7日以内に慢性全身ステロイド療法（プレドニゾン同等物として1日あたり10mgを超える用量）またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている。
• -サイクル0の1日目前の4週間以内にコロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、または組換えエリスロポエチン）の投与を受けている。
• 無作為化前の 72 時間以内に尿妊娠検査で陽性反応が出た WOCBP (付録 3 - 避妊指導と妊娠検査を参照)。 尿検査が陽性である場合、または陰性が確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。
• -妊娠中または授乳中であるか、スクリーニング来院から試験治療の最後の投与後120日までの予測される研究期間内に妊娠または出産を予定している。
• ペムブロリズマブおよび/またはオラパリブの賦形剤の成分に対する重度のアレルギー反応、アナフィラキシー反応、またはその他の過敏症反応の病歴がある。
• 骨髄異形成症候群（MDS）、急性骨髄性白血病（AML）、または免疫不全の既知の既往歴がある
• 過去2年間に補充療法（チロキシン、インスリン、生理的コルチコステロイドなど）を除く全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患を患っている
• ステロイドを必要とした（非感染性）肺炎/間質性肺疾患の病歴がある、または現在肺炎/間質性肺疾患を患っている。
• 同種組織/臓器または造血幹細胞移植の既往がある。
• サイクル0の1日目以前の2年以内に別の原発性悪性腫瘍の病歴がある
• 重篤な制御不能な医学的障害がある
• 経口投与された薬を飲み込むことができない、または吸収に影響を与える胃腸疾患（胃切除術、部分的な腸閉塞、吸収不良など）がある。
• 活動性B型肝炎（HBs抗原陽性および/または検出可能なHBV DNAとして定義）、C型肝炎ウイルス（抗HCV抗体陽性および検出可能なHCV RNAとして定義）感染、HIV（検出可能なウイルス量として定義）を同時に患っている
• 全身療法を必要とする活動性感染症を患っている。
• -サイクル0 1日目の20日以内に大規模な外科的処置を受けた、または研究期間中に大規模な外科的処置が必要になると予想される。
• -研究の結果を混乱させ、研究の全期間にわたる参加者の参加を妨げる可能性のある状態、治療法、臨床検査の異常、またはその他の状況の病歴または現在の証拠があるため、参加者の最善の利益にならない。治療する研究者の意見に基づいて、参加者は参加する必要があります。
• 治験の要件への協力を妨げる可能性がある精神障害または薬物乱用障害を患っていることがわかっている。
• Participant is currently receiving either strong (e.g., itraconazole, telithromycin, clarithromycin, protease inhibitors boosted with ritonavir or cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) or moderate (e.g., ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazole, verapamil) inhibitors ofシトクロム P450 (CYP)3A4 は研究期間中中止できません。 オラパリブを開始する前に必要な休薬期間は 2 週間です。 オラパリブの投与を中止したらすぐに投与を再開できます。
• 参加者は現在、強力なCYP3A4誘導剤（フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、セントジョーンズワート）または中等度のCYP3A4誘導剤（ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニルなど）を投与されており、治療期間中は中止できない。勉強。 オラパリブの開始前に必要な休薬期間は、フェノバルビタールの場合は 5 週間、その他の薬剤の場合は 3 週間です。 オラパリブの投与を中止したらすぐに投与を再開できます。