Исследование по оценке пембролизумаба +/- олапариба при TLS-положительном выбранном резектабельном STS с последующим адъювантным пембролизумабом (NeoSarc)

Критерии включения:

• Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия
• Гистологически подтвержденный диагноз СТС высокой степени (2 или 3 степени по FNCLCC) конечностей, забрюшинного пространства или стенки туловища выбранных гистотипов, как определено ниже. Диагноз должен быть указан в патологоанатомическом заключении и подтвержден врачом-исследователем:

Когорта 1: Недифференцированная плеоморфная саркома (UPS) Когорта 2: Дедифференцированная липосаркома (ddLPS)

• Резектабельность R0 на момент включения в исследование по мнению эксперта-хирурга СТС.
• Отсутствие отдаленных метастазов при скрининговой КТ (или эквивалентном соответствующем методе визуализации)
• Пациенты с местным рецидивом после первоначальной хирургической резекции могут быть включены в программу, если ранее не проводилась периоперационная химиотерапия или лучевая терапия. Идентификация третичных лимфоидных структур (TLS) в архивном образце FFPE опухоли по оценке старшего патологоанатома, зарегистрированного экспертом STS.
• Первичный участок опухоли, измеряемый в соответствии с RECIST v1.1 как ≥10 мм в самом длинном диаметре (за исключением лимфатических узлов, короткая ось которых должна быть ≥ 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) и пригоден для повторной оценки.
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 без ухудшения с даты регистрации.
• Адекватная гематологическая и органная функция, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 3 дней до первого исследуемого лечения (цикл 0, день 1): абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500 клеток/мкл, количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл, Гемоглобин ≥ 10 г/дл, общий билирубин ≤ 1,5 ВГН (субъекты с документально подтвержденной/подозреваемой болезнью Жильбера могут быть включены с билирубином ≤ 3 × ВГН), Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 x верхний нормальный предел (ВГН) ), альбумин ≥ 28 г/л, сывороточный креатинин ≤ 1,5 x ВГН или клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта), международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН. Это касается только пациентов, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты (например, низкомолекулярный гепарин или варфарин), должны получать стабильную дозу.

• Скрининговые тесты на гепатит B и C и ВИЧ не требуются, за исключением случаев, когда

  • Известная история HBV, HCV или ВИЧ-инфекции
  • По решению местного органа здравоохранения

• Участница женского пола имеет право на участие, если она не беременна, не кормит грудью и соответствует хотя бы одному из следующих условий:

  1. Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ
  2. WOCBP, которая соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в течение периода лечения и в течение 120–180 дней (что соответствует времени, необходимому для отмены любого исследуемого препарата(ов) плюс продолжительность менструального цикла: 120 дней для пембролизумаба и/или 180 дней для олапариб) после приема последней дозы исследуемого препарата.

Участники мужского пола:

Участник-мужчина должен согласиться использовать противозачаточные средства - Руководство по контрацепции и тестирование на беременность настоящего протокола в течение периода лечения и в течение как минимум 180–240 дней, что соответствует времени, необходимому для отмены любого исследуемого препарата(ов), плюс продолжительность цикла сперматогенеза. : 180 дней для пембролизумаба и/или 240 дней для олапариба) после приема последней дозы исследуемого препарата и воздержаться от сдачи спермы в течение этого периода.

• Участник должен согласиться не сдавать кровь во время исследования или в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Пациент должен понять, подписать и датировать письменную форму информированного согласия перед выполнением любых процедур, специфичных для протокола.
• Пациент должен иметь возможность и желание соблюдать обязательную базовую биопсию, а также посещать учебные визиты и процедуры в соответствии с протоколом.
• Пациенты должны быть связаны с системой социального обеспечения или бенефициаром эквивалентной системы.

Критерий исключения:

• Имеет висцеральный первичный сайт STS.
• Имеет нерезектабельный или незначительно резектабельный местно-распространенный СТС по оценке опытного хирурга СТС.
• Имеются признаки метастатического заболевания при КТ (или эквивалентном методе визуализации).
• Ранее получал системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель до рандомизации.
• Ранее получал лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого вмешательства или из-за радиационной токсичности, требующей применения кортикостероидов.
• Ранее подвергался воздействию агента анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или агента, направленного на другой стимулирующий или коингибирующий рецептор Т-клеток (например, CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Ранее подвергался воздействию олапариба или любого другого ингибитора PARP.
• Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину, полученную в течение 4 недель до 0-го дня 1 цикла, или ожидает, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования. Допускается введение убитых вакцин.
• Получал лечение системными иммуностимулирующими агентами (например, IFN и IL-2) в течение 4 недель до 0-го дня 1 цикла.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает хроническую системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг ежедневно эквивалента преднизона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Получал введение колониестимулирующих факторов (например, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора или рекомбинантного эритропоэтина) в течение 4 недель до цикла 0, дня 1.
• WOCBP, имеющий положительный результат теста на беременность в моче в течение 72 часов до рандомизации (см. Приложение 3 – Рекомендации по контрацепции и тесты на беременность). Если анализ мочи положительный или отрицательный результат не может быть подтвержден, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Беременность, кормление грудью или ожидание зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с скринингового визита и через 120 дней после приема последней дозы исследуемого лечения.
• Имеет в анамнезе тяжелые аллергические, анафилактические реакции или другие реакции гиперчувствительности на компоненты вспомогательных веществ пембролизумаба и/или олапариба.
• Имеет ли какой-либо известный анамнез миелодиспластический синдром (МДС), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) или иммунодефицит.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет, за исключением заместительной терапии (например, тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами).
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, потребовавшее приема стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
• Имеет историю трансплантации аллогенных тканей/органов или гемопоэтических стволовых клеток.
• Имеет в анамнезе другое первичное злокачественное новообразование в течение 2 лет до 0-го дня 1-го цикла.
• Имеет серьезное неконтролируемое заболевание
• Не может глотать перорально принимаемые лекарства или страдает желудочно-кишечным расстройством, влияющим на всасывание (например, гастрэктомия, частичная непроходимость кишечника и мальабсорбция).
• Имеет одновременную активную инфекцию гепатита B (определяется как HBsAg-положительный и/или обнаруживаемый ДНК HBV), вирус гепатита C (определяется как положительный антитело к HCV и определяемая РНК HCV), ВИЧ (определяется как определяемая вирусная нагрузка)
• Имеет любую активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Крупная хирургическая процедура в течение 20 дней до цикла 0, дня 1 или ожидание необходимости проведения серьезной хирургической процедуры в ходе исследования.
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях или других обстоятельствах, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника на протяжении всего исследования, так что это не отвечает интересам участие участника, по мнению лечащего исследователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать выполнению требований судебного разбирательства.
• В настоящее время участник получает либо сильные (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавиром, саквинавиром, нелфинавиром, боцепревиром, телапревиром), либо умеренные (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил) ингибиторы цитохром P450 (CYP)3A4, прием которого нельзя прекращать на время исследования. Требуемый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели. Прием препарата можно возобновить, как только прием олапариба будет прекращен.
• В настоящее время участник получает сильные (фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные (например, бозентан, эфавиренз, модафинил) индукторы CYP3A4, которые нельзя отменить на время лечения. изучать. Требуемый период выведения до начала лечения олапарибом составляет 5 недель для фенобарбитала и 3 недели для других препаратов. Прием препарата можно возобновить, как только прием олапариба будет прекращен.