Tutkimus pembrolitsumabin +/- olaparibin arvioimiseksi TLS-positiivisessa valikoidussa resekoitavissa STS:ssä, jota seuraa adjuvantti pembrolitsumabi (NeoSarc)

Sisällyttämiskriteerit:

• Mies- tai naispotilaat, joiden ikä on ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä
• Histologisesti vahvistettu diagnoosi korkealaatuisesta (FNCLCC-aste 2 tai 3) raajan, retroperitoneaalisen tai rungon seinämän STS valituista histotyypeistä, kuten alla on määritelty. Diagnoosi on mainittava patologiaraportissa ja lääkärin on vahvistettava:

Kohortti 1: Erilaistumaton pleomorfinen sarkooma (UPS) Kohortti 2: Erilaistumaton liposarkooma (ddLPS)

• R0 resekoitavuus ilmoittautumisen yhteydessä asiantuntija STS-kirurgin mukaan
• Kaukaisen etäpesäkkeen puuttuminen seulonnassa CT-skannauksella (tai vastaavalla sopivalla kuvantamistekniikalla)
• Potilaat, joilla on paikallinen relapsi ensimmäisen kirurgisen resektion jälkeen, voidaan ottaa mukaan, jos perioperatiivista kemoterapiaa tai sädehoitoa ei ole aiemmin suoritettu. Tertiääristen lymfoidirakenteiden (TLS) tunnistaminen kasvainarkiston FFPE-näytteestä rekisteröidyn STS-asiantuntijan vanhempi patologin arvioimana
• Primaarinen kasvainkohta mitataan RECIST v1.1:n mukaan ≥10 mm pisimmällä halkaisijalla (paitsi imusolmukkeissa, joiden lyhyt akseli on ≥ 15 mm) tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) ja soveltuu toistuvaan arviointiin.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1 ilman rekisteröintipäivän heikkenemistä
• Riittävä hematologinen ja elinten toiminta määritellään seuraavilla laboratoriotuloksilla, jotka on saatu 3 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (sykli 0, päivä 1): Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500 solua/μL, verihiutalemäärä ≥ 100 000/μl, Hemoglobiini ≥ 10 g/dl, kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 ULN (potilaat, joilla on dokumentoitu/epäilty Gilbertin tauti, voidaan ottaa mukaan bilirubiiniin ≤ 3 × ULN), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (ALT) ≤ 5 x normaalin yläraja. ), albumiini ≥ 28 g/l, seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min (Cockcroftin ja Gaultin kaavan mukaan), kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ ULN1.5 x ULN. Tämä koskee vain potilaita, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota; potilaiden, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia (kuten pienimolekyylipainoista hepariinia tai varfariinia), tulee olla vakaalla annoksella.

• B- ja C-hepatiitti- ja HIV-seulontatestejä ei vaadita, ellei

  • Tunnettu HBV-, HCV- tai HIV-infektio
  • Paikallisen terveysviranomaisen valtuuttamana

• Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

  1. Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) TAI
  2. WOCBP, joka suostuu noudattamaan ehkäisyohjeita hoidon aikana ja 120–180 päivää (vastaa aikaa, joka tarvitaan tutkimushoidon poistamiseen sekä kuukautiskierron kestoon: 120 päivää pembrolitsumabille ja/tai 180 päivää olaparibi) viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

Miespuoliset osallistujat:

Miespuolisen osallistujan on suostuttava käyttämään ehkäisyä – ehkäisyohjeet ja tämän protokollan raskaustestaus hoitojakson aikana ja vähintään 180–240 päivän ajan, mikä vastaa aikaa, joka tarvitaan kaikkien tutkimushoitojen poistamiseen sekä spermatogeneesisyklin kestoa. : 180 pembrolitsumabille ja/tai 240 päivää olaparibille) viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen ja pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.

• Osallistujan on suostuttava olemaan luovuttamatta verta tutkimuksen aikana tai 90 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
• Potilaan on ymmärrettävä, allekirjoitettava ja päivättävä kirjallinen tietoinen suostumuslomake ennen protokollakohtaisten toimenpiteiden suorittamista.
• Potilaan tulee pystyä ja haluta noudattaa lähtötason pakollista biopsiaa sekä tutkimuskäyntejä ja menettelyjä protokollan mukaisesti.
• Potilaiden tulee kuulua sosiaaliturvajärjestelmään tai olla vastaavan järjestelmän edunsaajia.

Poissulkemiskriteerit:

• STS:llä on ensisijainen viskeraalinen STS-paikka.
• Hänellä on ei-resekoitavissa oleva tai marginaalisesti resekoitavissa oleva paikallisesti pitkälle edennyt STS asiantuntijan STS-kirurgin arvioiden mukaan.
• On todisteita metastaattisesta taudista CT-skannauksella (tai vastaavalla kuvantamistekniikalla).
• Hän on saanut aiempaa systeemistä syövänvastaista hoitoa, mukaan lukien tutkittavat aineet, 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista.
• Hän on saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimuksen aloittamisesta tai säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista, jotka vaativat kortikosteroideja.
• on aiemmin altistunut anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-aineelle tai aineelle, joka on suunnattu toiselle stimuloivalle tai yhdessä estävälle T-solureseptorille (esim. CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Oli aiemmin altistunut olaparibille tai jollekin muulle PARP-estäjälle.
• On saanut elävän rokotteen tai elävällä heikennetyllä rokotteella, joka on saatu 4 viikon sisällä ennen sykliä 0 päivää 1 tai olettaen, että tällaista elävää heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana. Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua.
• Hän on saanut hoitoa systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (esim. IFN ja IL-2) 4 viikon sisällä ennen sykliä 0 päivää 1.
• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Hänelle on annettu pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä (esim. granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä, granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä tai rekombinantti erytropoietiini) 4 viikon sisällä ennen sykliä 0 päivää 1.
• WOCBP, jolla on positiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin sisällä ennen satunnaistamista (katso Liite 3 – Ehkäisyohjeet ja raskaustestaus). Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
• Hänellä on aiemmin esiintynyt vaikeita allergisia, anafylaktisia tai muita yliherkkyysreaktioita pembrolitsumabin ja/tai olaparibin apuaineille.
• Onko sinulla aiemmin ollut myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) tai akuutti myelooinen leukemia (AML) tai immuunipuutos
• hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana korvaushoitoa lukuun ottamatta (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidi)
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus.
• Hänellä on ollut allogeenisen kudoksen/elimen tai hematopoieettisten kantasolujen siirto.
• Hänellä on ollut jokin muu primaarinen pahanlaatuisuus 2 vuoden sisällä ennen sykliä 0 päivää 1
• Hänellä on vakava, hallitsematon sairaus
• Hän ei pysty nielemään suun kautta annettavia lääkkeitä tai hänellä on imeytymiseen vaikuttava maha-suolikanavan häiriö (esim. mahalaukun poisto, osittainen suolen tukos ja imeytymishäiriö).
• Hänellä on samanaikaisesti aktiivinen hepatiitti B (määritelty HBsAg-positiiviseksi ja/tai havaittavaksi HBV DNA:ksi), hepatiitti C -virus (määritelty anti-HCV Ab positiiviseksi ja havaittavissa olevaksi HCV RNA:ksi), HIV (määritelty havaittavaksi viruskuormitukseksi)
• Onko hänellä jokin aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Suuri kirurginen toimenpide 20 päivän sisällä ennen sykliä 0 Päivä 1 tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana.
• Hänellä on historia tai nykyinen näyttö mistä tahansa sairaudesta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta tai muusta olosuhteista, jotka voivat sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista tutkimukseen koko ajan siten, että se ei ole hänen edun mukaista. osallistuja osallistumaan hoitavan tutkijan mielestä.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Osallistuja saa tällä hetkellä joko vahvoja (esim. itrakonatsolia, telitromysiiniä, klaritromysiiniä, proteaasinestäjiä, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaisia ​​(esim. siprofloksasiinia, verpamiili-erytromysiiniä, flukonti-erytromysiiniä sytokromi P450 (CYP)3A4, jota ei voida keskeyttää tutkimuksen ajaksi. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 2 viikkoa. Lääkitys voidaan aloittaa uudelleen heti, kun olaparibin käyttö on lopetettu.
• Osallistuja saa tällä hetkellä joko vahvoja (fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaisia ​​(esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili) indusoivia aineita, jotka eivät kestä CYP3A4:n kestoa. opiskella. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 5 viikkoa fenobarbitaalille ja 3 viikkoa muille lääkeaineille. Lääkitys voidaan aloittaa uudelleen heti, kun olaparibin käyttö on lopetettu.