Undersøgelse, der evaluerer Pembrolizumab +/- Olaparib i TLS positiv udvalgt resektabel STS efterfulgt af adjuvans Pembrolizumab (NeoSarc)

Inklusionskriterier:

• Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥ 18 år på tidspunktet for underskrift af informeret samtykke
• Histologisk bekræftet diagnose af højgradig (FNCLCCC grad 2 eller 3) ekstremitets-, retroperitoneal- eller trunkvæg-STS af udvalgte histotyper som defineret nedenfor. Diagnosen skal angives i en patologirapport og bekræftes af lægens investigator:

Kohorte 1: Udifferentieret Pleomorphic Sarcoma (UPS) Kohorte 2: Dedifferentieret Liposarcoma (ddLPS)

• R0 resektabilitet på tidspunktet for indskrivning ifølge ekspert STS-kirurg
• Fravær af fjernmetastaser på screening CT-scanning (eller tilsvarende passende billeddannelsesteknik)
• Patienter med lokalt tilbagefald efter en indledende kirurgisk resektion kan indskrives, hvis der ikke tidligere er udført perioperativ kemoterapi eller stråling. Identifikation af tertiære lymfoide strukturer (TLS'er) på tumorarkiv FFPE-prøve, vurderet af en registreret STS-ekspert seniorpatolog
• Primært tumorsted kan måles i henhold til RECIST v1.1 som ≥10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og egnet til gentagen vurdering.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 uden forringelse fra registreringsdatoen
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og organfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 3 dage før den første undersøgelsesbehandling (cyklus 0 dag 1): Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500 celler/μL, blodpladetal ≥ 100.000/μL, Hæmoglobin ≥ 10 g/dL, total bilirubin ≤ 1,5 ULN (personer med dokumenteret/mistænkt Gilberts sygdom kan være inkluderet med bilirubin ≤ 3 × ULN), aspartat aminotransferase (AST) og alanin aminotransferase (ALT2) øvre normal grænse (ULN) ≤ xN. ), Albumin ≥ 28g/L, Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 30 mL/min (ifølge Cockcroft og Gaults formel), International normalized ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ ULN,5. Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering (såsom lavmolekylært heparin eller warfarin), bør have en stabil dosis.

• Hepatitis B og C og HIV-screeningstest er ikke påkrævet, medmindre

  • Kendt historie med HBV-, HCV- eller HIV-infektion
  • Som påbudt af den lokale sundhedsmyndighed

• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

  1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER
  2. En WOCBP, som accepterer at følge præventionsvejledningen i behandlingsperioden og i 120 til 180 dage (svarende til den tid, der er nødvendig for at eliminere enhver undersøgelsesbehandling(er) plus varigheden af ​​en menstruationscyklus: 120 dage for pembrolizumab og/eller 180 dage for olaparib) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Mandlige deltagere:

En mandlig deltager skal acceptere at bruge en prævention - Præventionsvejledning og graviditetstest af denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 180 til 240 dage, svarende til den tid, der er nødvendig for at eliminere enhver undersøgelsesbehandling(er) plus varigheden af ​​en spermatogenesecyklus : 180 for pembrolizumab og/eller 240 dage for olaparib) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og undlad at donere sæd i denne periode.

• Deltageren skal acceptere ikke at donere blod under undersøgelsen eller i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Patienten skal forstå, underskrive og datere den skriftlige informerede samtykkeformular forud for eventuelle protokolspecifikke procedurer, der udføres.
• Patienten skal være i stand til og villig til at overholde obligatorisk baseline-biopsi samt undersøgelsesbesøg og procedurer i henhold til protokol.
• Patienter skal være tilsluttet et socialsikringssystem eller begunstiget af et tilsvarende system.

Ekskluderingskriterier:

• Har et primært visceralt STS-sted.
• Har en ikke-operabel eller marginalt resecerbar lokalt fremskreden STS, som vurderet af ekspert STS-kirurg.
• Har tegn på metastatisk sygdom på CT-scanning (eller tilsvarende billedbehandlingsteknik).
• Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger før randomisering.
• Har modtaget tidligere strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention eller strålingsrelaterede toksiciteter, der kræver kortikosteroider.
• Har tidligere været udsat for anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Havde tidligere været udsat for olaparib eller enhver anden PARP-hæmmer.
• Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine modtaget inden for 4 uger før cyklus 0 dag 1 eller forventet, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen. Administration af dræbte vacciner er tilladt.
• Har modtaget behandling med systemiske immunstimulerende midler (f.eks. IFN og IL-2) inden for 4 uger før cyklus 0 dag 1.
• Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Har haft en administration af kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erythropoietin) inden for 4 uger før cyklus 0 dag 1.
• En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før randomisering (se bilag 3 - Præventionsvejledning og graviditetstest). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Har en historie med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for komponenterne i hjælpestofferne i pembrolizumab og/eller olaparib.
• Har nogen kendt historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML) eller immundefekt
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år undtagen erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid)
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
• Har en historie med allogent væv/organ eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
• Har en historie med en anden primær malignitet inden for 2 år før cyklus 0, dag 1
• Har en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse
• Er ude af stand til at sluge oralt administreret medicin eller har en gastrointestinal lidelse, der påvirker absorptionen (f.eks. gastrektomi, delvis tarmobstruktion og malabsorption).
• Har samtidig aktiv hepatitis B (defineret som HBsAg positiv og/eller påviselig HBV DNA), hepatitis C virus (defineret som anti-HCV Ab positiv og påviselig HCV RNA) infektion, HIV (defineret som påviselig viral belastning)
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Større kirurgisk indgreb inden for 20 dage før Cyklus 0 Dag 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet eller andre forhold, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, således at det ikke er i den bedste interesse for deltageren til at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Deltageren modtager i øjeblikket enten stærk (f.eks. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderat (f. s af cytochrom P450 (CYP)3A4, som ikke kan afbrydes i undersøgelsens varighed. Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger. Medicinen kan genstartes, så snart olaparib er stoppet.
• Deltageren modtager i øjeblikket enten stærke (phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil) induktorer af A4inu til duontrationen af ​​CYP3 undersøgelse. Den nødvendige udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for phenobarbital og 3 uger for andre midler. Medicinen kan genstartes, så snart olaparib er stoppet.