Estudo avaliando pembrolizumabe +/- olaparibe em STS ressecável selecionado positivo para TLS seguido de pembrolizumabe adjuvante (NeoSarc)

Critério de inclusão:

• Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado
• Diagnóstico histologicamente confirmado de STS de extremidade, retroperitoneal ou parede do tronco de alto grau (FNCLCC grau 2 ou 3) de histótipos selecionados, conforme definido abaixo. O diagnóstico deve ser declarado em um relatório patológico e confirmado pelo médico investigador:

Coorte 1: Sarcoma Pleomórfico Indiferenciado (UPS) Coorte 2: Lipossarcoma Desdiferenciado (ddLPS)

• Ressecabilidade R0 no momento da inscrição de acordo com o cirurgião STS especialista
• Ausência de metástase à distância na tomografia computadorizada de triagem (ou técnica de imagem apropriada equivalente)
• Pacientes com recidiva local após uma ressecção cirúrgica inicial podem ser inscritos se nenhuma quimioterapia ou radiação perioperatória tiver sido realizada anteriormente Identificação de estruturas linfóides terciárias (TLSs) em amostra FFPE de arquivo de tumor, conforme avaliado por um patologista sênior especialista registrado em STS
• Local do tumor primário mensurável de acordo com RECIST v1.1 como ≥10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) e adequado para avaliação repetida.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 sem deterioração desde a data de registro
• Função hematológica e orgânica adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos nos 3 dias anteriores ao primeiro tratamento do estudo (Ciclo 0 Dia 1): Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500 células/μL, Contagem de plaquetas ≥ 100.000/μL, Hemoglobina ≥ 10 g/dL, bilirrubina total ≤ 1,5 LSN (indivíduos com doença de Gilbert documentada/suspeita podem ser inscritos com bilirrubina ≤ 3 × LSN), Aspartato aminotransferase (AST) e Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x limite superior normal (ULN) ), Albumina ≥ 28g/L, Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 30 mL/min (de acordo com a fórmula de Cockcroft e Gault), Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN. Isto aplica-se apenas a pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica; os pacientes que recebem anticoagulação terapêutica (como heparina de baixo peso molecular ou varfarina) devem estar em dose estável.

• Os testes de rastreio da hepatite B e C e do VIH não são necessários, a menos que

  • História conhecida de infecção por HBV, HCV ou HIV
  • Conforme exigido pela autoridade de saúde local

• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentando e se aplicar pelo menos uma das seguintes condições:

  1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU
  2. Um WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas durante o período de tratamento e por 120 a 180 dias (correspondendo ao tempo necessário para eliminar qualquer tratamento(s) do estudo mais a duração de um ciclo menstrual: 120 dias para pembrolizumabe e/ou 180 dias para olaparibe) após a última dose do tratamento do estudo.

Participantes masculinos:

Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um contraceptivo - Orientação Contraceptiva e Teste de Gravidez deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 180 a 240 dias, correspondendo ao tempo necessário para eliminar qualquer tratamento(s) do estudo mais a duração de um ciclo de espermatogênese : 180 para pembrolizumab e/ou 240 dias para olaparib) após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

• O participante deve concordar em não doar sangue durante o estudo ou por 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• O paciente deve compreender, assinar e datar o formulário de consentimento informado por escrito antes de realizar qualquer procedimento específico do protocolo.
• O paciente deve ser capaz e estar disposto a cumprir a biópsia obrigatória inicial, bem como as visitas e procedimentos do estudo de acordo com o protocolo.
• Os pacientes devem estar inscritos num sistema de segurança social ou ser beneficiários de um sistema equivalente.

Critério de exclusão:

• Possui um sítio primário STS visceral.
• Tem um STS localmente avançado não ressecável ou marginalmente ressecável, conforme avaliado por cirurgião especialista em STS.
• Tem evidência de doença metastática na tomografia computadorizada (ou técnica de imagem equivalente).
• Recebeu terapia anticâncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, nas 4 semanas anteriores à randomização.
• Recebeu radioterapia anterior dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo ou toxicidades relacionadas à radiação que requerem corticosteróides.
• Teve exposição anterior a agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibidor (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Teve exposição anterior ao olaparibe ou qualquer outro inibidor de PARP.
• Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada recebida nas 4 semanas anteriores ao Ciclo 0, Dia 1 ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo. A administração de vacinas mortas é permitida.
• Recebeu tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (por exemplo, IFN e IL-2) nas 4 semanas anteriores ao Ciclo 0, Dia 1.
• Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia esteróide sistêmica crônica (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
• Teve administração de fatores estimuladores de colônias (por exemplo, fator estimulador de colônias de granulócitos, fator estimulador de colônias de granulócitos macrófagos ou eritropoetina recombinante) nas 4 semanas anteriores ao Ciclo 0, Dia 1.
• Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo 72 horas antes da randomização (ver Apêndice 3 - Orientação Contraceptiva e Teste de Gravidez). Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez.
• Está grávida ou amamentando ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
• Tem histórico de reações alérgicas, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade graves aos componentes dos excipientes do pembrolizumabe e/ou olaparibe.
• Tem algum histórico conhecido de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mieloide aguda (LMA) ou imunodeficiência
• Tem doença autoimune ativa que necessitou de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos, exceto terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou corticosteroide fisiológico)
• Tem histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.
• Tem história de transplante alogênico de tecido/órgão ou células-tronco hematopoiéticas.
• Tem história de outra malignidade primária nos 2 anos anteriores ao Ciclo 0 Dia 1
• Tem um distúrbio médico grave e não controlado
• É incapaz de engolir medicamentos administrados por via oral ou tem um distúrbio gastrointestinal que afeta a absorção (por exemplo, gastrectomia, obstrução intestinal parcial e má absorção).
• Tem hepatite B ativa concomitante (definida como HBsAg positivo e/ou DNA de HBV detectável), infecção pelo vírus da hepatite C (definida como anti-HCV Ab positivo e RNA de HCV detectável), HIV (definido como carga viral detectável)
• Tem alguma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Procedimento cirúrgico importante nos 20 dias anteriores ao Ciclo 0 Dia 1 ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo.
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo, de modo que não seja do melhor interesse do o participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Conhece transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
• O participante está atualmente recebendo inibidores fortes (por exemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores de protease reforçados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou moderados (por exemplo, ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil) de citocromo P450 (CYP)3A4 que não pode ser descontinuado durante o estudo. O período de eliminação necessário antes de iniciar o olaparibe é de 2 semanas. A medicação pode ser reiniciada assim que o olaparibe for interrompido.
• O participante está atualmente recebendo indutores fortes (fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou moderados (por exemplo, bosentana, efavirenz, modafinil) do CYP3A4 que não podem ser descontinuados durante o período do tratamento. estudar. O período de eliminação necessário antes de iniciar o olaparibe é de 5 semanas para fenobarbital e 3 semanas para outros agentes. A medicação pode ser reiniciada assim que o olaparibe for interrompido.