Badanie oceniające pembrolizumab +/- Olaparyb w TLS z dodatnim wynikiem, wybrane resekcyjne MTS, następnie leczenie uzupełniające Pembrolizumab (NeoSarc)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody
• Histologicznie potwierdzona diagnoza wysokiego stopnia (2 lub 3 stopnia według FNCLCC) MTM kończyn, przestrzeni zaotrzewnowej lub ściany tułowia o wybranych histotypach zdefiniowanych poniżej. Diagnoza musi być postawiona w raporcie patologicznym i potwierdzona przez lekarza prowadzącego:

Kohorta 1: Niezróżnicowany mięsak pleomorficzny (UPS) Kohorta 2: Odróżnicowany tłuszczakomięsak (ddLPS)

• Według eksperta chirurga STS resekcyjność R0 w momencie włączenia do badania
• Brak odległych przerzutów w przesiewowej tomografii komputerowej (lub równoważnej odpowiedniej technice obrazowania)
• Do badania można włączyć pacjentów z wznową miejscową po wstępnej resekcji chirurgicznej, jeśli wcześniej nie wykonano okołooperacyjnej chemioterapii ani radioterapii. Identyfikacja trzeciorzędowych struktur limfatycznych (TLS) w archiwalnej próbce FFPE nowotworu, zgodnie z oceną zarejestrowanego starszego patologa, eksperta STS.
• Miejsce guza pierwotnego mierzalne zgodnie z RECIST v1.1 jako ≥10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótszą oś ≥ 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) i nadające się do ponownej oceny.
• Stan działania Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1, bez pogorszenia od daty rejestracji
• Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa, zdefiniowana na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 3 dni przed pierwszym leczeniem objętym badaniem (cykl 0, dzień 1): bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500 komórek/μl, liczba płytek krwi ≥ 100 000/μl, Hemoglobina ≥ 10 g/dl, bilirubina całkowita ≤ 1,5 GGN (można włączyć pacjentów z udokumentowaną/podejrzewaną chorobą Gilberta, jeśli stężenie bilirubiny ≤ 3 × GGN), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) ), albuminy ≥ 28 g/l, kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (wg wzoru Cockcrofta i Gaulta), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN. Dotyczy to wyłącznie pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe (takie jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna) powinni przyjmować stałą dawkę.

• Badania przesiewowe na wirusowe zapalenie wątroby typu B i C oraz na obecność wirusa HIV nie są wymagane, chyba że

  • Znana historia zakażenia HBV, HCV lub HIV
  • Zgodnie z zaleceniami lokalnych władz ds. zdrowia

• Uczestnik może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią i spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków:

  1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB
  2. WOCBP, która zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji w okresie leczenia i przez 120 do 180 dni (co odpowiada czasowi potrzebnemu do wyeliminowania jakiegokolwiek badanego leku(ów) plus czas trwania cyklu miesiączkowego: 120 dni w przypadku pembrolizumabu i/lub 180 dni w przypadku olaparyb) po ostatniej dawce badanego leku.

Uczestnicy płci męskiej:

Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji – Wytyczne dotyczące antykoncepcji i badanie ciążowe niniejszego protokołu podczas okresu leczenia i przez co najmniej 180 do 240 dni, co odpowiada czasowi potrzebnemu do wyeliminowania jakiegokolwiek badanego(-ych) leczenia oraz czasowi trwania cyklu spermatogenezy : 180 dni w przypadku pembrolizumabu i/lub 240 dni w przypadku olaparybu) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku i powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

• Uczestnik musi wyrazić zgodę na nieoddawanie krwi w trakcie badania lub przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Pacjent powinien zrozumieć, podpisać i opatrzyć datą pisemny formularz świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur określonych w protokole.
• Pacjent powinien być w stanie i chcieć zastosować się do podstawowej obowiązkowej biopsji, a także wizyt badawczych i procedur zgodnie z protokołem.
• Pacjenci muszą należeć do systemu zabezpieczenia społecznego lub być beneficjentem równoważnego systemu.

Kryteria wyłączenia:

• Ma trzewne główne miejsce STS.
• Ma nieoperacyjny lub marginalnie resekcyjny miejscowo zaawansowany MTM, oceniony przez doświadczonego chirurga STS.
• Ma dowody choroby przerzutowej na tomografii komputerowej (lub równoważnej technice obrazowania).
• Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym badanymi lekami, w ciągu 4 tygodni przed randomizacją.
• Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania lub wystąpiły toksyczności związane z promieniowaniem wymagające kortykosteroidów.
• Miał wcześniej kontakt z czynnikiem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor komórek T (np. CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Miał wcześniej kontakt z olaparybem lub jakimkolwiek innym inhibitorem PARP.
• Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę otrzymaną w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem cyklu 0 lub spodziewa się, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania. Dopuszczalne jest podawanie martwych szczepionek.
• Otrzymał leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (np. IFN i IL-2) w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu 0.
• Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub otrzymuje przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę odpowiednika prednizonu) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Czy podano mu czynniki stymulujące tworzenie kolonii (np. czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, czynnik stymulujący kolonię granulocytów i makrofagów lub rekombinowaną erytropoetynę) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem cyklu 0.
• WOCBP, która uzyskała pozytywny wynik testu ciążowego w moczu w ciągu 72 godzin przed randomizacją (patrz Załącznik 3 – Poradniki antykoncepcyjne i testy ciążowe). Jeżeli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się począć lub zostać ojcem w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej aż do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia próbnego.
• u pacjenta występowały w przeszłości ciężkie reakcje alergiczne, anafilaktyczne lub inne reakcje nadwrażliwości na składniki substancji pomocniczych pembrolizumabu i (lub) olaparybu.
• Czy w przeszłości występował zespół mielodysplastyczny (MDS), ostra białaczka szpikowa (AML) lub niedobór odporności
• Czy ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem terapii zastępczej (np. tyroksyną, insuliną lub fizjologicznym kortykosteroidem)
• u pacjenta w przeszłości występowało (niezakaźne) zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc wymagające stosowania sterydów lub obecne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc.
• Miał w przeszłości allogeniczny przeszczep tkanki/narządu lub hematopoetycznych komórek macierzystych.
• Czy w przeszłości występował inny pierwotny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed pierwszym dniem cyklu 0
• Ma poważne, niekontrolowane zaburzenie zdrowotne
• Nie jest w stanie połykać leków podawanych doustnie lub ma zaburzenia żołądkowo-jelitowe wpływające na wchłanianie (np. wycięcie żołądka, częściowa niedrożność jelit i złe wchłanianie).
• Ma współistniejące aktywne zapalenie wątroby typu B (określane jako HBsAg dodatni i/lub wykrywalny HBV DNA), wirus zapalenia wątroby typu C (określane jako anty-HCV Ab dodatni i wykrywalny HCV RNA), HIV (określany jako wykrywalne miano wirusa)
• Ma jakąkolwiek aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 20 dni poprzedzających Cykl 0. Dzień 1 lub przewidywana potrzeba przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
• Czy w przeszłości lub obecnie istnieją dowody na jakikolwiek stan, terapię, nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych lub inne okoliczności, które mogą zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania w takim stopniu, że nie leży to w najlepszym interesie uczestnika do udziału, w opinii badacza prowadzącego.
• Zna zaburzenia psychiczne lub związane z nadużywaniem substancji psychoaktywnych, które mogłyby zakłócać współpracę z wymogami badania.
• Uczestnik otrzymuje obecnie silne (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil) inhibitory cytochromu P450 (CYP)3A4, którego nie można przerwać na czas trwania badania. Wymagany okres wymywania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie. Leczenie można wznowić natychmiast po zaprzestaniu stosowania olaparybu.
• Uczestnik otrzymuje obecnie silne (fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane (np. bozentan, efawirenz, modafinil) induktory CYP3A4, których nie można przerwać na czas trwania badania badanie. Wymagany okres wymywania leku przed rozpoczęciem leczenia olaparybem wynosi 5 tygodni w przypadku fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków. Leczenie można wznowić natychmiast po zaprzestaniu stosowania olaparybu.