Studie som evaluerer Pembrolizumab +/- Olaparib i TLS Positive Selekterte Resektable STS etterfulgt av Adjuvant Pembrolizumab (NeoSarc)

Inklusjonskriterier:

• Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen ≥ 18 år ved underskrift av informert samtykke
• Histologisk bekreftet diagnose av høygradig (FNCLCCC grad 2 eller 3) ekstremitets-, retroperitoneal- eller trunkvegg-STS av utvalgte histotyper som definert nedenfor. Diagnosen må angis i en patologirapport og bekreftes av legen:

Kohort 1: Udifferensiert pleomorft sarkom (UPS) Kohort 2: Dedifferensiert liposarkom (ddLPS)

• R0 resekterbarhet på tidspunktet for registrering i henhold til ekspert STS-kirurg
• Fravær av fjernmetastaser ved screening CT-skanning (eller tilsvarende passende bildeteknikk)
• Pasienter med lokalt tilbakefall etter en innledende kirurgisk reseksjon kan registreres dersom det ikke tidligere er utført perioperativ kjemoterapi eller stråling. Identifikasjon av tertiære lymfoide strukturer (TLS) på tumorarkiv FFPE-prøve, vurdert av en registrert STS-ekspert seniorpatolog
• Primært tumorsted målbart i henhold til RECIST v1.1 som ≥10 mm i lengste diameter (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) og egnet for gjentatt vurdering.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 uten forringelse fra registreringsdato
• Tilstrekkelig hematologisk funksjon og organfunksjon, definert av følgende laboratorieresultater oppnådd innen 3 dager før første studiebehandling (syklus 0 dag 1): Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500 celler/μL, blodplateantall ≥ 100.000/μL, Hemoglobin ≥ 10 g/dL, total bilirubin ≤ 1,5 ULN (pasienter med dokumentert/mistanke om Gilberts sykdom kan være registrert med bilirubin ≤ 3 × ULN), aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT2-grense) ≤ xN øvre normalgrense. ), Albumin ≥ 28g/L, Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 30 mL/min (i henhold til Cockcroft og Gault-formelen), International normalized ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ ULN x 1,5. Dette gjelder kun pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon (som lavmolekylært heparin eller warfarin) bør ha stabil dose.

• Hepatitt B og C, og HIV screening tester er ikke nødvendig med mindre

  • Kjent historie med HBV, HCV eller HIV-infeksjon
  • Som pålagt av lokale helsemyndigheter

• En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

  1. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) ELLER
  2. En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen under behandlingsperioden og i 120 til 180 dager (tilsvarer tiden som trengs for å eliminere eventuell(e) studiebehandling(er) pluss varigheten av en menstruasjonssyklus: 120 dager for pembrolizumab og/eller 180 dager for olaparib) etter siste dose av studiebehandlingen.

Mannlige deltakere:

En mannlig deltaker må godta å bruke prevensjon - Prevensjonsveiledning og graviditetstesting av denne protokollen i løpet av behandlingsperioden og i minst 180 til 240 dager, tilsvarende tiden som trengs for å eliminere eventuell(e) studiebehandling(er) pluss varigheten av en spermatogenesesyklus : 180 for pembrolizumab og/eller 240 dager for olaparib) etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra å donere sæd i denne perioden.

• Deltakeren må godta å ikke donere blod under studien eller i 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
• Pasienten bør forstå, signere og datere det skriftlige informerte samtykkeskjemaet før eventuelle protokollspesifikke prosedyrer utføres.
• Pasienten bør være i stand til og villig til å overholde obligatorisk biopsi ved baseline, samt studiebesøk og prosedyrer i henhold til protokoll.
• Pasienter må være tilknyttet et trygdesystem eller begunstiget av et tilsvarende system.

Ekskluderingskriterier:

• Har et primært visceralt STS-sted.
• Har en ikke-opererbar eller marginalt resekerbar lokalt avansert STS, vurdert av ekspert STS-kirurg.
• Har tegn på metastatisk sykdom på CT-skanning (eller tilsvarende bildeteknikk).
• Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker før randomisering.
• Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter start av studieintervensjon eller strålingsrelaterte toksisiteter som krever kortikosteroider.
• Har tidligere vært utsatt for anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller kohemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Hadde tidligere vært utsatt for olaparib eller andre PARP-hemmere.
• Har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine mottatt innen 4 uker før syklus 0 dag 1 eller forventet at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.
• Har mottatt behandling med systemiske immunstimulerende midler (f.eks. IFN og IL-2) innen 4 uker før syklus 0 dag 1.
• Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
• Har hatt administrering av kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocyttkolonistimulerende faktor, granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erytropoietin) innen 4 uker før syklus 0 dag 1.
• En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før randomisering (se vedlegg 3 - Prevensjonsveiledning og graviditetstesting). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
• Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Har en historie med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner på komponentene i hjelpestoffene i pembrolizumab og/eller olaparib.
• Har noen kjent historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akutt myeloid leukemi (AML) eller immunsvikt
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene unntatt erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid)
• Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
• Har en historie med allogent vev/organ eller hematopoetisk stamcelletransplantasjon.
• Har en historie med en annen primær malignitet innen 2 år før syklus 0 dag 1
• Har en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse
• Er ikke i stand til å svelge oralt administrert medisin eller har en gastrointestinal lidelse som påvirker absorpsjonen (f.eks. gastrektomi, delvis tarmobstruksjon og malabsorpsjon).
• Har samtidig aktiv hepatitt B (definert som HBsAg-positiv og/eller påviselig HBV-DNA), hepatitt C-virus (definert som anti-HCV Ab-positiv og påvisbar HCV-RNA) infeksjon, HIV (definert som påvisbar viral belastning)
• Har noen aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Større kirurgisk prosedyre innen 20 dager før syklus 0 Dag 1 eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien.
• Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik eller andre omstendigheter som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse i hele studiens varighet, slik at det ikke er til beste for deltakeren til å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Deltakeren får for øyeblikket enten sterk (f.eks. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere boostet med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderat (f. s av cytokrom P450 (CYP)3A4 som ikke kan seponeres i løpet av studien. Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 2 uker. Medisinen kan startes på nytt så snart olaparib er stoppet.
• Deltakeren får for øyeblikket enten sterke (fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil) induktorer av A4inu av CYP3 studere. Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 5 uker for fenobarbital og 3 uker for andre midler. Medisinen kan startes på nytt så snart olaparib er stoppet.