Étude évaluant le pembrolizumab +/- olaparib dans le STS résécable sélectionné positif au TLS suivi de l'adjuvant pembrolizumab (NeoSarc)

Critère d'intégration:

• Patients de sexe masculin ou féminin âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé
• Diagnostic histologiquement confirmé de STS de haut grade (FNCLCC grade 2 ou 3) des extrémités, rétropéritonéales ou de la paroi du tronc d'histotypes sélectionnés tels que définis ci-dessous. Le diagnostic doit être énoncé dans un rapport d'anatomopathologie et confirmé par le médecin enquêteur :

Cohorte 1 : Sarcome pléomorphe indifférencié (UPS) Cohorte 2 : Liposarcome dédifférencié (ddLPS)

• Résécabilité R0 au moment de l'inscription selon le chirurgien expert STS
• Absence de métastase à distance au scanner de dépistage (ou technique d'imagerie appropriée équivalente)
• Les patients présentant une rechute locale après une résection chirurgicale initiale peuvent être recrutés si aucune chimiothérapie ou radiothérapie périopératoire n'a été effectuée auparavant. Identification des structures lymphoïdes tertiaires (TLS) sur un échantillon FFPE d'archives de tumeur, tel qu'évalué par un pathologiste senior expert STS agréé.
• Site tumoral primaire mesurable selon RECIST v1.1 comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (sauf les ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) et adapté à une évaluation répétée.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 sans détérioration depuis la date d'enregistrement
• Fonction hématologique et organique adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 3 jours précédant le premier traitement à l'étude (cycle 0, jour 1) : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 cellules/μL, numération plaquettaire ≥ 100 000/μL, Hémoglobine ≥ 10 g/dL, bilirubine totale ≤ 1,5 LSN (les sujets atteints d'une maladie de Gilbert documentée/suspectée peuvent être recrutés avec une bilirubine ≤ 3 × LSN), aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x limite supérieure normale (LSN). ), Albumine ≥ 28 g/L, Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (selon la formule de Cockcroft et Gault), Rapport international normalisé (INR) et temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN. Ceci s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique (telle que de l'héparine de bas poids moléculaire ou de la warfarine) doivent recevoir une dose stable.

• Les tests de dépistage des hépatites B et C et du VIH ne sont pas requis, sauf si

  • Antécédents connus d'infection par le VHB, le VHC ou le VIH
  • Tel que mandaté par les autorités sanitaires locales

• Une participante est éligible à participer si elle n’est pas enceinte, n’allaite pas et qu’au moins une des conditions suivantes s’applique :

  1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU
  2. Un WOCBP qui s'engage à suivre les directives contraceptives pendant la période de traitement et pendant 120 à 180 jours (correspondant au temps nécessaire pour éliminer tout traitement à l'étude plus la durée d'un cycle menstruel : 120 jours pour le pembrolizumab et/ou 180 jours pour olaparib) après la dernière dose du traitement à l'étude.

Participants masculins :

Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception - Conseils en matière de contraception et tests de grossesse de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 180 à 240 jours, correspondant au temps nécessaire pour éliminer tout traitement à l'étude plus la durée d'un cycle de spermatogenèse. : 180 pour le pembrolizumab et/ou 240 jours pour l'olaparib) après la dernière dose du traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

• Le participant doit accepter de ne pas donner de sang pendant l'étude ou pendant 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique au protocole effectuée.
• Le patient doit être capable et disposé à se conformer à la biopsie obligatoire de base, ainsi qu'aux visites et procédures d'étude conformément au protocole.
• Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale ou bénéficier d'un système équivalent.

Critère d'exclusion:

• A un site primaire STS viscéral.
• Présente un STS localement avancé non résécable ou légèrement résécable, tel qu'évalué par un chirurgien expert STS.
• Présente des signes de maladie métastatique au scanner (ou à une technique d'imagerie équivalente).
• A déjà reçu un traitement anticancéreux systémique comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant la randomisation.
• A déjà reçu une radiothérapie dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention à l'étude ou des toxicités liées aux radiations nécessitant des corticostéroïdes.
• A déjà été exposé à un agent anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou à un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Avait déjà été exposé à l'olaparib ou à tout autre inhibiteur de PARP.
• A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué reçu dans les 4 semaines précédant le jour 1 du cycle 0 ou anticipé qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée.
• A reçu un traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (par exemple, IFN et IL-2) dans les 4 semaines précédant le jour 1 du cycle 0.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• A reçu une administration de facteurs de stimulation des colonies (par exemple, facteur de stimulation des colonies de granulocytes, facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages ou érythropoïétine recombinante) dans les 4 semaines précédant le jour 1 du cycle 0.
• Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant la randomisation (voir Annexe 3 - Conseils en matière de contraception et tests de grossesse). Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Est enceinte ou allaitante ou prévoit de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• A des antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux composants des excipients du pembrolizumab et/ou de l'olaparib.
• A des antécédents connus de syndrome myélodysplasique (SMD), de leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou d'immunodéficience
• Souffre d'une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années, sauf un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou corticostéroïde physiologique)
• A des antécédents de pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou a actuellement une pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle.
• A des antécédents de greffe de tissus/organes allogéniques ou de cellules souches hématopoïétiques.
• A des antécédents d'une autre tumeur maligne primitive dans les 2 ans précédant le cycle 0, jour 1
• A un trouble médical grave et incontrôlé
• Est incapable d'avaler un médicament administré par voie orale ou souffre d'un trouble gastro-intestinal affectant l'absorption (par exemple, gastrectomie, occlusion intestinale partielle et malabsorption).
• Présente simultanément une hépatite B active (définie comme un ADN du VHB positif et/ou détectable pour l'AgHBs), une infection par le virus de l'hépatite C (définie comme un anticorps anti-VHC positif et un ARN du VHC détectable), un VIH (défini comme une charge virale détectable)
• Présente une infection active nécessitant un traitement systémique.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 20 jours précédant le cycle 0 jour 1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie, anomalie de laboratoire ou autre circonstance susceptible de fausser les résultats de l'étude, d'interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, de telle sorte que cela n'est pas dans le meilleur intérêt de le participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui pourraient interférer avec la coopération avec les exigences du procès.
• Le participant reçoit actuellement des inhibiteurs puissants (par exemple, itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase renforcés par du ritonavir ou du cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou modérés (par exemple, ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). cytochrome P450 (CYP) 3A4 qui ne peut être interrompu pendant la durée de l'étude. La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines. Le traitement peut être repris dès l'arrêt de l'olaparib.
• Le participant reçoit actuellement des inducteurs puissants (phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou modérés (par exemple bosentan, éfavirenz, modafinil) du CYP3A4 qui ne peuvent pas être arrêtés pendant la durée du traitement. étude. La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 5 semaines pour le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents. Le traitement peut être repris dès l'arrêt de l'olaparib.