Estudio que evalúa pembrolizumab +/- olaparib en STS resecable seleccionado positivo para TLS seguido de pembrolizumab adyuvante (NeoSarc)

Criterios de inclusión:

• Pacientes masculinos o femeninos de ≥ 18 años al momento de la firma del consentimiento informado.
• Diagnóstico histológicamente confirmado de STB de alto grado (FNCLCC grado 2 o 3) de las extremidades, retroperitoneal o de la pared del tronco de histotipos seleccionados como se define a continuación. El diagnóstico debe constar en un informe de patología y ser confirmado por el médico investigador:

Cohorte 1: Sarcoma pleomórfico indiferenciado (UPS) Cohorte 2: Liposarcoma desdiferenciado (ddLPS)

• Resecabilidad R0 en el momento de la inscripción según cirujano experto STS
• Ausencia de metástasis a distancia en la tomografía computarizada de detección (o técnica de imagen apropiada equivalente)
• Los pacientes con recaída local después de una resección quirúrgica inicial pueden inscribirse si no se ha realizado previamente quimioterapia o radiación perioperatoria. Identificación de estructuras linfoides terciarias (TLS) en una muestra FFPE de archivo de tumores, según la evaluación de un patólogo senior registrado experto en STS.
• Sitio del tumor primario medible según RECIST v1.1 como ≥10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (CT) o resonancia magnética (MRI) y adecuado para evaluaciones repetidas.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 sin deterioro desde la fecha de registro
• Función hematológica y orgánica adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 3 días anteriores al primer tratamiento del estudio (Ciclo 0, Día 1): Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/μL, Recuento de plaquetas ≥ 100,000/μL, Hemoglobina ≥ 10 g/dL, bilirrubina total ≤ 1,5 LSN (los sujetos con enfermedad de Gilbert documentada/sospecha pueden inscribirse con bilirrubina ≤ 3 × LSN), aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x límite superior normal (LSN). ), albúmina ≥ 28 g/l, creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min (según la fórmula de Cockcroft y Gault), índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN. Esto se aplica sólo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica (como heparina de bajo peso molecular o warfarina) deben recibir una dosis estable.

• No se requieren pruebas de detección de hepatitis B y C y VIH a menos que

  • Historia conocida de infección por VHB, VHC o VIH.
  • Según lo dispuesto por la autoridad sanitaria local.

• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada ni amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

  1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O
  2. Un WOCBP que acepta seguir las pautas anticonceptivas durante el período de tratamiento y durante 120 a 180 días (correspondiente al tiempo necesario para eliminar cualquier tratamiento del estudio más la duración de un ciclo menstrual: 120 días para pembrolizumab y/o 180 días para olaparib) después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Participantes masculinos:

Un participante masculino debe aceptar utilizar un anticonceptivo: orientación anticonceptiva y prueba de embarazo de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 180 a 240 días, correspondiente al tiempo necesario para eliminar cualquier tratamiento del estudio más la duración de un ciclo de espermatogénesis. : 180 para pembrolizumab y/o 240 días para olaparib) después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

• El participante debe aceptar no donar sangre durante el estudio o durante los 90 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
• El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del protocolo.
• El paciente debe poder y estar dispuesto a cumplir con la biopsia obligatoria inicial, así como con las visitas y procedimientos del estudio según el protocolo.
• Los pacientes deben estar afiliados a un sistema de seguridad social o ser beneficiario de un sistema equivalente.

Criterio de exclusión:

• Tiene un sitio primario STS visceral.
• Tiene un STS localmente avanzado no resecable o marginalmente resecable, según la evaluación de un cirujano experto en STS.
• Tiene evidencia de enfermedad metastásica en la tomografía computarizada (o técnica de imagen equivalente).
• Ha recibido terapia anticancerígena sistémica previa, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio o toxicidades relacionadas con la radiación que requieren corticosteroides.
• Ha tenido exposición previa a agentes anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o a un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Haber tenido exposición previa a olaparib o cualquier otro inhibidor de PARP.
• Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada recibida dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del ciclo 0 o anticipación de que dicha vacuna viva atenuada será necesaria durante el estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.
• Ha recibido tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos (p. ej., IFN e IL-2) dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 0, día 1.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Ha recibido una administración de factores estimulantes de colonias (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o eritropoyetina recombinante) dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del ciclo 0.
• Un WOCBP que tenga una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la aleatorización (consulte el Apéndice 3: Orientación sobre anticonceptivos y pruebas de embarazo). Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Está embarazada o amamantando o espera concebir o tener hijos dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando con la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
• Tiene antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a los componentes de los excipientes de pembrolizumab y/o olaparib.
• Tiene antecedentes conocidos de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML) o inmunodeficiencia.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años, excepto terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos)
• Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
• Tiene antecedentes de trasplante alogénico de tejido/órgano o de células madre hematopoyéticas.
• Tiene antecedentes de otra neoplasia maligna primaria en los 2 años anteriores al ciclo 0, día 1
• Tiene un trastorno médico grave y no controlado.
• No puede tragar medicamentos administrados por vía oral o tiene un trastorno gastrointestinal que afecta la absorción (p. ej., gastrectomía, obstrucción intestinal parcial y malabsorción).
• Tiene hepatitis B activa concurrente (definida como HBsAg positivo y/o ADN del VHB detectable), infección por el virus de la hepatitis C (definida como anticuerpos anti-VHC positivos y ARN del VHC detectable), VIH (definido como carga viral detectable)
• Tiene alguna infección activa que requiera terapia sistémica.
• Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 20 días anteriores al Ciclo 0 Día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, de modo que no sea lo mejor para usted. el participante a participar, en opinión del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Actualmente, el participante está recibiendo inhibidores potentes (p. ej., itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderados (p. ej., ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). citocromo P450 (CYP) 3A4 que no se puede suspender durante la duración del estudio. El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas. La medicación se puede reiniciar tan pronto como se haya suspendido olaparib.
• Actualmente, el participante está recibiendo inductores potentes (fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o moderados (p. ej., bosentán, efavirenz, modafinilo) de CYP3A4 que no se pueden suspender durante el período del estudiar. El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes. La medicación se puede reiniciar tan pronto como se haya suspendido olaparib.