Studio di valutazione di Pembrolizumab +/- Olaparib nel STS resecabile selezionato positivo per TLS seguito da Pembrolizumab adiuvante (NeoSarc)

Criterio di inclusione:

• Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato
• Diagnosi istologicamente confermata di STS di alto grado (FNCLCC grado 2 o 3) alle estremità, retroperitoneale o della parete del tronco di istotipi selezionati come definito di seguito. La diagnosi deve essere riportata in un rapporto patologico e confermata dal medico sperimentatore:

Coorte 1: Sarcoma pleomorfo indifferenziato (UPS) Coorte 2: Liposarcoma dedifferenziato (ddLPS)

• Resecabilità R0 al momento dell'arruolamento secondo il chirurgo esperto STS
• Assenza di metastasi a distanza allo screening TC (o tecnica di imaging appropriata equivalente)
• I pazienti con recidiva locale dopo una resezione chirurgica iniziale possono essere arruolati se non è stata precedentemente eseguita chemioterapia o radioterapia perioperatoria. Identificazione delle strutture linfoidi terziarie (TLS) sul campione FFPE di archivio del tumore, come valutato da un patologo senior esperto STS registrato
• Sito del tumore primario misurabile secondo RECIST v1.1 come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere un asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (CT) o risonanza magnetica (MRI) e adatto per valutazioni ripetute.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 senza alcun peggioramento dalla data di registrazione
• Adeguata funzionalità ematologica e d'organo, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 3 giorni prima del primo trattamento in studio (Ciclo 0 Giorno 1): conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500 cellule/μL, conta piastrinica ≥ 100.000/μL, Emoglobina ≥ 10 g/dl, bilirubina totale ≤ 1,5 ULN (soggetti con malattia di Gilbert documentata/sospetta possono essere arruolati con bilirubina ≤ 3 × ULN), aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x limite normale superiore (ULN) ), albumina ≥ 28 g/l, creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 30 ml/min (secondo la formula di Cockcroft e Gault), rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Ciò vale solo per i pazienti che non ricevono terapia anticoagulante; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici (come eparina a basso peso molecolare o warfarin) devono assumere una dose stabile.

• I test di screening per l'epatite B e C e l'HIV non sono richiesti a meno che

  • Anamnesi nota di infezione da HBV, HCV o HIV
  • Come disposto dall'Azienda Sanitaria Locale

• Una partecipante donna può partecipare se non è incinta, non allatta al seno e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

  1. Non una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
  2. Una WOCBP che accetta di seguire le linee guida contraccettive durante il periodo di trattamento e per 120-180 giorni (corrispondenti al tempo necessario per eliminare qualsiasi trattamento(i) in studio più la durata di un ciclo mestruale: 120 giorni per pembrolizumab e/o 180 giorni per olaparib) dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Partecipanti maschi:

Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo - Guida contraccettiva e test di gravidanza di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 180-240 giorni, corrispondente al tempo necessario per eliminare qualsiasi trattamento(i) in studio più la durata di un ciclo di spermatogenesi : 180 per pembrolizumab e/o 240 giorni per olaparib) dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo.

• Il partecipante deve accettare di non donare il sangue durante lo studio o per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Il paziente deve comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato scritto prima di eseguire qualsiasi procedura specifica del protocollo.
• Il paziente deve essere in grado e disposto a conformarsi alla biopsia obbligatoria di base, nonché alle visite e alle procedure di studio come da protocollo.
• I pazienti devono essere affiliati ad un sistema di previdenza sociale o beneficiari di un sistema equivalente.

Criteri di esclusione:

• Ha un sito primario STS viscerale.
• Presenta un STS localmente avanzato non resecabile o marginalmente resecabile, valutato da un chirurgo STS esperto.
• Presenta evidenza di malattia metastatica alla TC (o tecnica di imaging equivalente).
• Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica comprendente agenti sperimentali nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione.
• Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento in studio o tossicità correlate alle radiazioni che hanno richiesto corticosteroidi.
• Ha avuto una precedente esposizione ad agenti anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o con un agente diretto su un altro recettore delle cellule T stimolatorio o co-inibitore (ad esempio, CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Aveva avuto una precedente esposizione a olaparib o qualsiasi altro inibitore di PARP.
• Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 0 o si prevede che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
• Ha ricevuto un trattamento con agenti immunostimolanti sistemici (ad es. IFN e IL-2) nelle 4 settimane precedenti il ​​Giorno 1 del Ciclo 0.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo terapia steroidea sistemica cronica (con un dosaggio superiore a 10 mg al giorno di equivalente prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Ha ricevuto una somministrazione di fattori stimolanti le colonie (ad es. fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o eritropoietina ricombinante) entro 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 0.
• Una WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima della randomizzazione (vedere Appendice 3 - Guida alla contraccezione e test di gravidanza). Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• È incinta, sta allattando o sta aspettando di concepire o è padre entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
• Ha una storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o altre reazioni di ipersensibilità ai componenti degli eccipienti di pembrolizumab e/o olaparib.
• Ha una storia nota di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (LMA) o immunodeficienza
• Presenta una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni eccetto la terapia sostitutiva (ad es. Tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici)
• Ha una storia di polmonite/malattia polmonare interstiziale (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
• Ha una storia di trapianto di tessuti/organi allogenici o di cellule staminali emopoietiche.
• Ha una storia di un altro tumore maligno primario nei 2 anni precedenti al Giorno 1 del Ciclo 0
• Ha un disturbo medico grave e incontrollato
• Non è in grado di deglutire i farmaci somministrati per via orale o presenta un disturbo gastrointestinale che ne compromette l'assorbimento (ad esempio, gastrectomia, ostruzione intestinale parziale e malassorbimento).
• Presenta contemporaneamente infezione attiva da epatite B (definita come HBsAg positivo e/o HBV DNA rilevabile), infezione da virus dell'epatite C (definita come anti-HCV Ab positivo e HCV RNA rilevabile), HIV (definita come carica virale rilevabile)
• Ha qualche infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Intervento chirurgico maggiore entro 20 giorni prima del Ciclo 0 Giorno 1 o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, in modo tale da non essere nel migliore interesse di il partecipante a partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o legati all'abuso di sostanze che potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio.
• Il partecipante sta attualmente ricevendo inibitori forti (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil) di citocromo P450 (CYP)3A4 che non può essere interrotto per la durata dello studio. Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane. Il trattamento può essere ripreso non appena olaparib è stato interrotto.
• Il partecipante sta attualmente ricevendo induttori potenti (fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil) del CYP3A4 che non possono essere interrotti per la durata del trattamento. studio. Il periodo di washout richiesto prima di iniziare il trattamento con olaparib è di 5 settimane per il fenobarbital e di 3 settimane per gli altri agenti. Il trattamento può essere ripreso non appena olaparib è stato interrotto.