Studie zur Bewertung von Pembrolizumab +/- Olaparib bei TLS-positivem ausgewähltem resektablem STS, gefolgt von adjuvantem Pembrolizumab (NeoSarc)

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Histologisch bestätigte Diagnose eines hochgradigen (FNCLCC Grad 2 oder 3) Extremitäten-, Retroperitoneal- oder Rumpfwand-STS ausgewählter Histotypen, wie unten definiert. Die Diagnose muss in einem Pathologiebericht angegeben und vom Untersuchungsarzt bestätigt werden:

Kohorte 1: Undifferenziertes pleomorphes Sarkom (UPS) Kohorte 2: Dedifferenziertes Liposarkom (ddLPS)

• R0-Resektabilität zum Zeitpunkt der Aufnahme laut erfahrenem STS-Chirurgen
• Fehlen von Fernmetastasen im Screening-CT-Scan (oder einem gleichwertigen geeigneten Bildgebungsverfahren)
• Patienten mit lokalem Rückfall nach einer anfänglichen chirurgischen Resektion können aufgenommen werden, wenn zuvor keine perioperative Chemotherapie oder Bestrahlung durchgeführt wurde. Identifizierung tertiärer lymphoider Strukturen (TLS) anhand einer FFPE-Probe aus dem Tumorarchiv, beurteilt durch einen registrierten STS-Experten und leitenden Pathologen
• Primärtumorstelle, messbar gemäß RECIST v1.1 als ≥10 mm im längsten Durchmesser (mit Ausnahme von Lymphknoten, die eine kurze Achse ≥ 15 mm haben müssen) mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) und geeignet für wiederholte Beurteilung.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 ohne Verschlechterung seit dem Registrierungsdatum
• Angemessene hämatologische und Organfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Studienbehandlung (Zyklus 0, Tag 1) ermittelt wurden: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 Zellen/μL, Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μL, Hämoglobin ≥ 10 g/dl, Gesamtbilirubin ≤ 1,5 ULN (Personen mit dokumentierter/verdächtiger Gilbert-Krankheit können mit Bilirubin ≤ 3 × ULN aufgenommen werden), Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x oberer Normalwert (ULN). ), Albumin ≥ 28 g/L, Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (gemäß der Cockcroft- und Gault-Formel), International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation (z. B. niedermolekulares Heparin oder Warfarin) erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.

• Hepatitis B- und C-Tests sowie HIV-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn

  • Bekannte Vorgeschichte einer HBV-, HCV- oder HIV-Infektion
  • Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben

• Teilnahmeberechtigt ist eine Teilnehmerin, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
  2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die empfängnisverhütenden Leitlinien während des Behandlungszeitraums und für 120 bis 180 Tage zu befolgen (entsprechend der Zeit, die benötigt wird, um jegliche Studienbehandlung(en) zu eliminieren, plus der Dauer eines Menstruationszyklus: 120 Tage für Pembrolizumab und/oder 180 Tage für Olaparib) nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

Männliche Teilnehmer:

Ein männlicher Teilnehmer muss der Anwendung einer Empfängnisverhütung zustimmen – Leitfaden zur Empfängnisverhütung und Schwangerschaftstests dieses Protokolls während des Behandlungszeitraums und für mindestens 180 bis 240 Tage, entsprechend der Zeit, die benötigt wird, um jegliche Studienbehandlung(en) zu eliminieren, plus der Dauer eines Spermatogenesezyklus 180 Tage für Pembrolizumab und/oder 240 Tage für Olaparib) nach der letzten Dosis der Studienbehandlung und unterlassen Sie in diesem Zeitraum die Spende von Samenzellen.

• Der Teilnehmer muss zustimmen, während der Studie und 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Blut zu spenden.
• Der Patient sollte die schriftliche Einverständniserklärung verstehen, unterschreiben und datieren, bevor protokollspezifische Verfahren durchgeführt werden.
• Der Patient sollte in der Lage und willens sein, die obligatorische Ausgangsbiopsie sowie Studienbesuche und Verfahren gemäß Protokoll einzuhalten.
• Patienten müssen einem Sozialversicherungssystem angeschlossen sein oder Begünstigte eines gleichwertigen Systems sein.

Ausschlusskriterien:

• Hat einen viszeralen STS-Primärstandort.
• Hat ein nicht resezierbares oder marginal resezierbares lokal fortgeschrittenes STS, wie von einem erfahrenen STS-Chirurgen beurteilt.
• Hat im CT-Scan (oder einem gleichwertigen bildgebenden Verfahren) Hinweise auf eine metastatische Erkrankung.
• Hat innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung zuvor eine systemische Krebstherapie einschließlich Prüfpräparaten erhalten.
• Hat innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienintervention eine vorherige Strahlentherapie oder strahlenbedingte Toxizitäten erhalten, die Kortikosteroide erfordern.
• War zuvor einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-Wirkstoff oder einem Wirkstoff ausgesetzt, der auf einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Hatte zuvor eine Exposition gegenüber Olaparib oder einem anderen PARP-Inhibitor.
• Hat innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 0, Tag 1, einen Lebendimpfstoff oder abgeschwächten Lebendimpfstoff erhalten oder erwartet, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird. Die Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt.
• Wurde innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 0 Tag 1 mit systemischen immunstimulierenden Wirkstoffen (z. B. IFN und IL-2) behandelt.
• Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Wurde innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 0 Tag 1 eine Verabreichung von koloniestimulierenden Faktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoietin) erhalten.
• Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor der Randomisierung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat (siehe Anhang 3 – Verhütungsrichtlinien und Schwangerschaftstests). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.
• Ist schwanger oder stillt oder erwartet innerhalb der geplanten Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Probebehandlung, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen.
• Hat in der Vergangenheit schwere allergische, anaphylaktische oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen auf die Bestandteile der Hilfsstoffe in Pembrolizumab und/oder Olaparib.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von myelodysplastischem Syndrom (MDS), akuter myeloischer Leukämie (AML) oder Immunschwäche
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung mit Ausnahme einer Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologisches Kortikosteroid) erforderte
• Hat eine Vorgeschichte von (nichtinfektiöser) Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.
• Hat eine Vorgeschichte von allogenen Gewebe-/Organtransplantationen oder hämatopoetischen Stammzelltransplantationen.
• Hat innerhalb von 2 Jahren vor Zyklus 0, Tag 1, eine Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms
• Hat eine schwere, unkontrollierte medizinische Störung
• Ist nicht in der Lage, oral verabreichte Medikamente zu schlucken oder hat eine Magen-Darm-Störung, die die Resorption beeinträchtigt (z. B. Gastrektomie, teilweiser Darmverschluss und Malabsorption).
• Hat gleichzeitig eine aktive Infektion mit Hepatitis B (definiert als HBsAg-positive und/oder nachweisbare HBV-DNA), Hepatitis-C-Virus (definiert als Anti-HCV-Ab-positive und nachweisbare HCV-RNA), HIV (definiert als nachweisbare Viruslast)
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 20 Tagen vor Zyklus 0 Tag 1 oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie oder einen anderen Umstand, der die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte oder die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnte, so dass dies nicht im besten Interesse von ist Der Teilnehmer muss nach Meinung des behandelnden Prüfarztes teilnehmen.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Der Teilnehmer erhält derzeit entweder starke (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Proteaseinhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder mäßige (z. B. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil) Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP)3A4, das für die Dauer der Studie nicht abgesetzt werden kann. Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen. Sobald Olaparib abgesetzt wurde, kann die Medikation wieder aufgenommen werden.
• Der Teilnehmer erhält derzeit entweder starke (Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder mäßige (z. B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil) Induktoren von CYP3A4, die für die Dauer des nicht abgesetzt werden können Studie. Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe. Sobald Olaparib abgesetzt wurde, kann die Medikation wieder aufgenommen werden.