Studie hodnotící Pembrolizumab +/- Olaparib u TLS pozitivního vybraného resekovatelného STS s následným adjuvantním pembrolizumabem (NeoSarc)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let v době podpisu informovaného souhlasu
• Histologicky potvrzená diagnóza vysokého stupně (FNCLCC stupeň 2 nebo 3) končetinových, retroperitoneálních nebo STS stěny trupu vybraných histotypů, jak je definováno níže. Diagnóza musí být uvedena v patologické zprávě a potvrzena vyšetřujícím lékařem:

Kohorta 1: Nediferencovaný pleomorfní sarkom (UPS) Kohorta 2: Dediferencovaný liposarkom (ddLPS)

• R0 resekabilita v době zařazení dle experta STS chirurga
• Absence vzdálených metastáz při screeningovém CT vyšetření (nebo ekvivalentní vhodné zobrazovací technice)
• Pacienti s lokálním relapsem po úvodní chirurgické resekci mohou být zařazeni, pokud předtím nebyla provedena žádná perioperační chemoterapie nebo ozařování Identifikace terciárních lymfoidních struktur (TLS) na archivním vzorku FFPE nádoru, podle hodnocení registrovaného odborníka na STS senior patologa
• Primární místo nádoru měřitelné podle RECIST v1.1 jako ≥10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥ 15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) a vhodné pro opakované hodnocení.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 bez zhoršení od data registrace
• Adekvátní hematologická a orgánová funkce definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 3 dnů před první léčbou ve studii (cyklus 0, den 1): absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500 buněk/μl, počet krevních destiček ≥ 100 000/μl, Hemoglobin ≥ 10 g/dl, celkový bilirubin ≤ 1,5 ULN (subjekty s prokázanou/suspektní Gilbertovou chorobou mohou být zařazeny s bilirubinem ≤ 3 × ULN), aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 5 N normální hranice (ULN 2). ), albumin ≥ 28 g/l, sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (podle Cockcroftova a Gaultova vzorce), mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci (jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin) by měli mít stabilní dávku.

• Hepatitida B a C a screeningové testy na HIV nejsou vyžadovány, pokud

  • Známá anamnéza infekce HBV, HCV nebo HIV
  • Jak nařídil místní zdravotnický úřad

• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

  1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO
  2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a po dobu 120 až 180 dnů řídit pokyny pro antikoncepci (což odpovídá době potřebné k odstranění jakékoli studijní léčby plus trvání menstruačního cyklu: 120 dnů u pembrolizumabu a/nebo 180 dnů u olaparib) po poslední dávce hodnocené léčby.

Mužští účastníci:

Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce - Antikoncepční pokyny a těhotenské testování tohoto protokolu během období léčby a po dobu alespoň 180 až 240 dnů, což odpovídá době potřebné k odstranění jakékoli studijní léčby plus trvání cyklu spermatogeneze : 180 pro pembrolizumab a/nebo 240 dní pro olaparib) po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

• Účastník musí souhlasit s tím, že nebude darovat krev během studie nebo 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Pacient by měl porozumět, podepsat a datovat písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoliv procedur specifických pro protokol.
• Pacient by měl být schopen a ochoten dodržovat základní povinnou biopsii, stejně jako studijní návštěvy a postupy podle protokolu.
• Pacienti musí být přidruženi k systému sociálního zabezpečení nebo musí mít nárok na rovnocenný systém.

Kritéria vyloučení:

• Má viscerální primární místo STS.
• Má neresekabilní nebo okrajově resekabilní lokálně pokročilý STS, jak posoudil odborný chirurg STS.
• Má známky metastatického onemocnění na CT vyšetření (nebo ekvivalentní zobrazovací technice).
• Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů před randomizací.
• Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence nebo toxicitu související s zářením vyžadující kortikosteroidy.
• byl v minulosti vystaven látce anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo látce zaměřené na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137) .
• měl předchozí expozici olaparibu nebo jinému inhibitoru PARP.
• Dostal živou vakcínu nebo živou oslabenou vakcínu přijatou během 4 týdnů před 1. dnem cyklu 0 nebo předpokládal, že taková živá oslabená vakcína bude během studie vyžadována. Podání usmrcených vakcín je povoleno.
• Podstoupil léčbu systémovými imunostimulačními činidly (např. IFN a IL-2) během 4 týdnů před cyklem 0 dnem 1.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Byl mu podány faktory stimulující kolonie (např. faktor stimulující kolonie granulocytů, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů nebo rekombinantní erytropoetin) během 4 týdnů před 1. cyklem 0.
• WOCBP, která má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před randomizací (viz Příloha 3 – Pokyny pro antikoncepci a těhotenský test). Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
• Má v anamnéze závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na složky pomocných látek v pembrolizumabu a/nebo olaparibu.
• Má v anamnéze myelodysplastický syndrom (MDS) nebo akutní myeloidní leukémii (AML) nebo imunodeficienci
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu s výjimkou substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologické kortikosteroidy)
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
• Má v anamnéze alogenní transplantaci tkání/orgánů nebo hematopoetických kmenových buněk.
• Má v anamnéze jinou primární malignitu během 2 let před cyklem 0 dnem 1
• Má vážnou, nekontrolovanou zdravotní poruchu
• Není schopen polknout perorálně podaný lék nebo má gastrointestinální poruchu ovlivňující absorpci (např. gastrektomie, částečná střevní obstrukce a malabsorpce).
• Má souběžnou aktivní infekci hepatitidou B (definovanou jako HBsAg pozitivní a/nebo detekovatelnou HBV DNA), virem hepatitidy C (definovanou jako anti-HCV Ab pozitivní a detekovatelnou HCV RNA), HIV (definovanou jako detekovatelnou virovou zátěž)
• Má jakoukoli aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Velký chirurgický zákrok během 20 dnů před cyklem 0 Den 1 nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě nebo jiné okolnosti, které by mohly zmást výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie, takže to není v nejlepším zájmu účastníka k účasti podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Účastník v současné době užívá buď silný (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silný (např. cytochrom P450 (CYP)3A4, který nelze po dobu trvání studie přerušit. Požadovaná doba vymývání před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny. Léčba může být znovu zahájena, jakmile byl olaparib zastaven.
• Účastník v současné době užívá buď silné (fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné (např. bosentan, efavirenz, modafinil) induktory CYP3A4, které nelze přerušit studie. Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů u fenobarbitalu a 3 týdny u jiných látek. Léčba může být znovu zahájena, jakmile byl olaparib zastaven.