Onderzoek ter evaluatie van Pembrolizumab +/- Olaparib bij TLS-positief geselecteerde reseceerbare STS gevolgd door adjuvant Pembrolizumab (NeoSarc)

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke patiënten die ≥ 18 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
• Histologisch bevestigde diagnose van hooggradige (FNCLCC graad 2 of 3) STS van de ledematen, retroperitoneale of rompwand van geselecteerde histotypen zoals hieronder gedefinieerd. De diagnose moet worden vermeld in een pathologierapport en worden bevestigd door de arts-onderzoeker:

Cohort 1: ongedifferentieerd pleomorf sarcoom (UPS) Cohort 2: gededifferentieerd liposarcoom (ddLPS)

• R0 reseceerbaarheid op het moment van inschrijving volgens deskundige STS-chirurg
• Afwezigheid van metastasen op afstand bij screening CT-scan (of gelijkwaardige geschikte beeldvormingstechniek)
• Patiënten met een lokaal recidief na een initiële chirurgische resectie kunnen worden geïncludeerd als er niet eerder peri-operatieve chemotherapie of bestraling is uitgevoerd. Identificatie van tertiaire lymfoïde structuren (TLS's) op een FFPE-tumorarchiefmonster, zoals beoordeeld door een geregistreerde STS-expert, senior patholoog
• Primaire tumorplaats meetbaar volgens RECIST v1.1 als ≥10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) en geschikt voor herhaalde beoordeling.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 zonder verslechtering vanaf de registratiedatum
• Adequate hematologische en orgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (cyclus 0, dag 1): Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500 cellen/μl, aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μl, Hemoglobine ≥ 10 g/dl, totaal bilirubine ≤ 1,5 ULN (proefpersonen met gedocumenteerde/vermoedelijke ziekte van Gilbert kunnen worden geïncludeerd met bilirubine ≤ 3 x ULN), aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x de bovengrens van de normaalwaarde (ULN). ), Albumine ≥ 28 g/l, serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 30 ml/min (volgens de formule van Cockcroft en Gault), International Normalised Ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; Patiënten die therapeutische antistollingsmiddelen krijgen (zoals heparine met een laag molecuulgewicht of warfarine) moeten een stabiele dosis krijgen.

• Hepatitis B en C en HIV-screeningstests zijn niet vereist, tenzij

  • Bekende voorgeschiedenis van HBV-, HCV- of HIV-infectie
  • Zoals voorgeschreven door de lokale gezondheidsautoriteit

• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is, geen borstvoeding geeft en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

  1. Geen vrouw die zwanger kan worden (WOCBP) OF
  2. Een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijnen te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende 120 tot 180 dagen (overeenkomend met de tijd die nodig is om eventuele onderzoeksbehandeling(en) te elimineren plus de duur van een menstruatiecyclus: 120 dagen voor pembrolizumab en/of 180 dagen voor olaparib) na de laatste dosis onderzoeksbehandeling.

Mannelijke deelnemers:

Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie - Richtlijnen voor anticonceptie en zwangerschapstesten van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 180 tot 240 dagen, wat overeenkomt met de tijd die nodig is om eventuele onderzoeksbehandeling(en) te elimineren plus de duur van een spermatogenesecyclus : 180 voor pembrolizumab en/of 240 dagen voor olaparib) na de laatste dosis onderzoeksbehandeling en gedurende deze periode geen sperma doneren.

• De deelnemer moet ermee instemmen geen bloed te doneren tijdens het onderzoek of gedurende 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksbehandeling.
• De patiënt moet het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier begrijpen, ondertekenen en dateren voordat er protocolspecifieke procedures worden uitgevoerd.
• De patiënt moet in staat en bereid zijn om te voldoen aan de verplichte biopsie bij aanvang, evenals aan studiebezoeken en procedures volgens het protocol.
• Patiënten moeten aangesloten zijn bij een socialezekerheidsstelsel of begunstigde zijn van een gelijkwaardig stelsel.

Uitsluitingscriteria:

• Heeft een viscerale STS-primaire site.
• Heeft een niet-reseceerbare of marginaal reseceerbare lokaal gevorderde STS, zoals beoordeeld door een deskundige STS-chirurg.
• Heeft bewijs van gemetastaseerde ziekte op CT-scan (of gelijkwaardige beeldvormingstechniek).
• Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de randomisatie eerder systemische antikankertherapie ontvangen, inclusief onderzoeksmedicijnen.
• Heeft eerder radiotherapie ontvangen binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie of heeft stralingsgerelateerde toxiciteit gehad waarvoor corticosteroïden nodig zijn.
• Heeft eerder blootstelling gehad aan een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of aan een middel dat is gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Eerdere blootstelling aan olaparib of een andere PARP-remmer had gehad.
• Heeft een levend vaccin of levend verzwakt vaccin ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 0, dag 1, of verwacht dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.
• Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 0, dag 1, een behandeling met systemische immuunstimulerende middelen (bijv. IFN en IL-2) ondergaan.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt een chronische systemische behandeling met steroïden (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Heeft een toediening van koloniestimulerende factoren gehad (bijv. granulocyt-koloniestimulerende factor, granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor of recombinant erytropoëtine) binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 0, dag 1.
• Een WOCBP die binnen 72 uur voorafgaand aan de randomisatie een positieve urinezwangerschapstest heeft ondergaan (zie Bijlage 3 – Contraceptieve richtlijnen en zwangerschapstesten). Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Zwanger bent of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, beginnend met het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Heeft een voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op de bestanddelen van de hulpstoffen in pembrolizumab en/of olaparib.
• Heeft u een voorgeschiedenis van myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML) of immunodeficiëntie
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig is geweest, behalve vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden)
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig zijn of heeft momenteel pneumonitis/interstitiële longziekte.
• Heeft een voorgeschiedenis van allogene weefsel-/orgaantransplantatie of hematopoëtische stamceltransplantatie.
• Heeft een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan cyclus 0, dag 1
• Heeft een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening
• Is niet in staat oraal toegediende medicatie door te slikken of heeft een gastro-intestinale stoornis die de absorptie beïnvloedt (bijv. gastrectomie, gedeeltelijke darmobstructie en malabsorptie).
• Heeft een gelijktijdige actieve infectie met Hepatitis B (gedefinieerd als HBsAg-positief en/of detecteerbaar HBV-DNA), Hepatitis C-virus (gedefinieerd als anti-HCV Ab-positief en detecteerbaar HCV-RNA), HIV (gedefinieerd als detecteerbare virale lading)
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Grote chirurgische ingreep binnen 20 dagen vóór cyclus 0 Dag 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek.
• Heeft een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking of andere omstandigheid die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, of de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, zodat dit niet in het beste belang is van de deelnemer om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of middelenmisbruik gekend die de medewerking aan de vereisten van het proces zouden belemmeren.
• De deelnemer krijgt momenteel sterke (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers geboost met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil) remmers van cytochroom P450 (CYP)3A4 die niet kan worden stopgezet voor de duur van het onderzoek. De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van olaparib is 2 weken. Zodra olaparib is gestopt, kan de medicatie opnieuw worden gestart.
• De deelnemer krijgt momenteel sterke (fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil) inductoren van CYP3A4 die niet kunnen worden stopgezet gedurende de duur van de behandeling. studie. De vereiste wash-outperiode vóór het starten van olaparib is 5 weken voor fenobarbital en 3 weken voor andere middelen. Zodra olaparib is gestopt, kan de medicatie opnieuw worden gestart.