Studie som utvärderar Pembrolizumab +/- Olaparib i TLS positiva selekterade resekterbara STS följt av adjuvans Pembrolizumab (NeoSarc)

Inklusionskriterier:

• Manliga eller kvinnliga patienter i åldern ≥ 18 år vid tidpunkten för underskrift av informerat samtycke
• Histologiskt bekräftad diagnos av höggradig (FNCLCCC grad 2 eller 3) STS för extremitet, retroperitoneal eller bålvägg av utvalda histotyper enligt definition nedan. Diagnosen måste anges i en patologirapport och bekräftas av läkarens utredare:

Kohort 1: Odifferentierat pleomorft sarkom (UPS) Kohort 2: Dedifferentierat liposarkom (ddLPS)

• R0 resektabilitet vid tidpunkten för inskrivning enligt expert STS-kirurg
• Frånvaro av fjärrmetastaser vid screening CT-skanning (eller motsvarande lämplig bildteknik)
• Patienter med lokalt återfall efter en initial kirurgisk resektion kan inskrivas om ingen perioperativ kemoterapi eller strålning tidigare har utförts. Identifiering av tertiära lymfoida strukturer (TLS) på tumörarkiv FFPE-prov, enligt bedömning av en registrerad STS-expert senior patolog
• Primärt tumörställe mätbart enligt RECIST v1.1 som ≥10 mm i längsta diameter (förutom lymfkörtlar som måste ha kort axel ≥ 15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) och lämplig för upprepad bedömning.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1 utan försämring från registreringsdatum
• Adekvat hematologisk funktion och organfunktion, definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 3 dagar före den första studiebehandlingen (cykel 0 Dag 1): Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1500 celler/μL, Trombocytantal ≥ 100 000/μL, Hemoglobin ≥ 10 g/dL, totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN (försökspersoner med dokumenterad/misstänkt Gilberts sjukdom kan inkluderas med bilirubin ≤ 3 × ULN), aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT2) övre normalgräns (ULN) ≤ xN. ), Albumin ≥ 28g/L, Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 30 mL/min (enligt Cockcrofts och Gaults formel), International normalized ratio (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ ULN,5. Detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; Patienter som får terapeutisk antikoagulering (såsom lågmolekylärt heparin eller warfarin) ska ha en stabil dos.

• Hepatit B och C och HIV-screeningtest krävs inte om inte

  • Känd historia av HBV-, HCV- eller HIV-infektion
  • Enligt uppdrag av den lokala hälsomyndigheten

• En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

  1. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) ELLER
  2. En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen under behandlingsperioden och under 120 till 180 dagar (motsvarande tid som behövs för att eliminera eventuell(a) studiebehandling(er) plus varaktigheten av en menstruationscykel: 120 dagar för pembrolizumab och/eller 180 dagar för olaparib) efter den sista dosen av studiebehandlingen.

Manliga deltagare:

En manlig deltagare måste gå med på att använda preventivmedel - Preventivmedelsvägledning och graviditetstest av detta protokoll under behandlingsperioden och i minst 180 till 240 dagar, vilket motsvarar den tid som behövs för att eliminera eventuell studiebehandling plus varaktigheten av en spermatogenescykel : 180 för pembrolizumab och/eller 240 dagar för olaparib) efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från att donera spermier under denna period.

• Deltagaren måste gå med på att inte donera blod under studien eller under 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Patienten bör förstå, underteckna och datera det skriftliga informerade samtyckesformuläret innan några protokollspecifika procedurer utförs.
• Patienten bör kunna och vilja följa obligatorisk biopsi vid baslinjen, samt studiebesök och procedurer enligt protokoll.
• Patienter måste vara anslutna till ett socialförsäkringssystem eller förmånstagare i ett likvärdigt system.

Exklusions kriterier:

• Har ett primärt visceralt STS-ställe.
• Har en icke-opererbar eller marginellt resekerbar lokalt avancerad STS, enligt bedömning av expert STS-kirurg.
• Har tecken på metastaserande sjukdom på CT-skanning (eller motsvarande bildteknik).
• Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 4 veckor före randomisering.
• Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter start av studieintervention eller strålningsrelaterade toxiciteter som kräver kortikosteroider.
• Har tidigare exponering för anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller kohämmande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Hade tidigare exponering för olaparib eller någon annan PARP-hämmare.
• Har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin som erhållits inom 4 veckor före cykel 0 dag 1 eller förväntar sig att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien. Administrering av dödade vacciner är tillåtet.
• Har fått behandling med systemiska immunstimulerande medel (t.ex. IFN och IL-2) inom 4 veckor före cykel 0 dag 1.
• Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dos som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Har haft en administrering av kolonistimulerande faktorer (t.ex. granulocytkolonistimulerande faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor eller rekombinant erytropoietin) inom 4 veckor före cykel 0 Dag 1.
• En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före randomisering (se bilaga 3 - Preventivmedelsvägledning och graviditetstest). Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
• Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen.
• Har en historia av allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot komponenterna i hjälpämnena i pembrolizumab och/eller olaparib.
• Har någon känd historia av myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller akut myeloid leukemi (AML) eller immunbrist
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren förutom ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid)
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
• Har en historia av allogen vävnad/organ eller hematopoetisk stamcellstransplantation.
• Har en historia av en annan primär malignitet inom 2 år före cykel 0 Dag 1
• Har en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning
• Kan inte svälja oralt administrerat läkemedel eller har en gastrointestinal störning som påverkar absorptionen (t.ex. gastrectomi, partiell tarmobstruktion och malabsorption).
• Har samtidig aktiv Hepatit B (definierad som HBsAg-positiv och/eller detekterbar HBV-DNA), Hepatit C-virus (definierad som anti-HCV Ab-positiv och detekterbar HCV-RNA) infektion, HIV (definierad som detekterbar virusmängd)
• Har någon aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Större kirurgiska ingrepp inom 20 dagar före cykel 0 Dag 1 eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång.
• Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse eller annan omständighet som kan förvirra resultaten av studien, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, så att det inte är i bästa intresse för deltagaren att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Deltagaren får för närvarande antingen stark (t.ex. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare boostade med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttlig (t.ex. cipromilia-inhibitorer, influensa erciprofloxacin, pamilia, influensa erciprofloxacin, vera s av cytokrom P450 (CYP)3A4 som inte kan avbrytas under hela studien. Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 2 veckor. Läkemedlet kan återupptas så snart olaparib har stoppats.
• Deltagaren får för närvarande antingen starka (fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil) inducerare av A4-inducering av CYP3 som inte kan disponeras för CYP3 studie. Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 5 veckor för fenobarbital och 3 veckor för andra medel. Läkemedlet kan återupptas så snart olaparib har stoppats.