研究评估 Pembrolizumab +/- Olaparib 在 TLS 阳性选择的可切除 STS 中随后辅助 Pembrolizumab 的情况 (NeoSarc)

纳入标准：

• 签署知情同意书时年龄≥18岁的男性或女性患者
• 经组织学证实的选定组织型的高级别（FNCCLC 2 级或 3 级）四肢、腹膜后或躯干壁 STS 的诊断，如下定义。 诊断必须在病理报告中说明并由医师调查员确认：

第 1 组：未分化多形性肉瘤 (UPS) 第 2 组：去分化脂肪肉瘤 (ddLPS)

• 根据 STS 外科医生专家的说法，入组时可切除性为 R0
• 筛查 CT 扫描（或等效的适当成像技术）未发现远处转移
• 如果先前未进行围手术期化疗或放疗，则可以招募初次手术切除后局部复发的患者 由注册 STS 专家高级病理学家评估，对肿瘤存档 FFPE 样本进行三级淋巴结构 (TLS) 鉴定
• 原发肿瘤部位可根据 RECIST v1.1 测量，最长直径≥10 mm（淋巴结除外，短轴必须≥ 15 mm），可通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 测量，并适合重复评估。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 的表现状态为 0 或 1，自注册之日起没有恶化
• 足够的血液学和器官功能，由首次研究治疗前 3 天内获得的以下实验室结果（周期 0 第 1 天）定义：绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1500 个细胞/μL，血小板计数 ≥ 100.000/μL， 血红蛋白 ≥ 10 g/dL，总胆红素 ≤ 1.5 ULN（有记录/疑似吉尔伯特病的受试者可入组胆红素 ≤ 3 × ULN），天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN) ）、白蛋白≥28g/L、血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥30mL/min（根据Cockcroft和Gault公式）、国际标准化比值（INR）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN。 这仅适用于未接受抗凝治疗的患者；接受抗凝治疗（如低分子肝素或华法林）的患者应保持稳定剂量。

• 不需要乙型和丙型肝炎以及艾滋病毒筛查测试，除非

  • 已知的 HBV、HCV 或 HIV 感染史
  • 根据当地卫生部门的规定

• 女性参与者如果未怀孕、未哺乳，并且至少满足以下条件之一，则有资格参加：

  1. 不是有生育能力的女性 (WOCBP) 或
  2. 同意在治疗期间和 120 至 180 天（相当于消除任何研究治疗所需的时间加上月经周期的持续时间）遵循避孕指导的 WOCBP：派姆单抗为 120 天，和/或帕博利珠单抗为 180 天olaparib）在最后一剂研究治疗后。

男性参与者：

男性参与者必须同意在治疗期间至少 180 至 240 天（相当于消除任何研究治疗所需的时间加上精子发生周期的持续时间）使用避孕措施 - 本方案的避孕指导和妊娠测试：在最后一剂研究治疗后，pembrolizumab 为 180 天，和/或 olaparib 为 240 天，在此期间不要捐献精子。

• 参与者必须同意在研究期间或最后一次研究治疗后 90 天内不献血。
• 在执行任何特定于方案的程序之前，患者应理解书面知情同意书、签署并注明日期。
• 患者应该能够并且愿意遵守基线强制活检以及按照方案进行的研究访视和程序。
• 患者必须加入社会保障系统或同等系统的受益人。

排除标准：

• 具有内脏 STS 原发部位。
• 经专家 STS 外科医生评估，患有不可切除或可勉强切除的局部晚期 STS。
• CT 扫描（或同等成像技术）有转移性疾病的证据。
• 随机分组前 4 周内曾接受过包括研究药物在内的全身抗癌治疗。
• 在研究干预开始后 2 周内接受过先前的放射治疗或需要皮质类固醇的放射相关毒性。
• 之前曾接触过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体的药物（例如 CTLA-4、OX 40、CD137） 。
• 之前曾接触过奥拉帕尼或任何其他 PARP 抑制剂。
• 已在第 0 周期第 1 天之前 4 周内接种过活疫苗或减毒活疫苗，或预期在研究期间需要此类减毒活疫苗。 允许接种灭活疫苗。
• 在第 0 周期第 1 天之前 4 周内接受过全身免疫刺激剂（例如 IFN 和 IL-2）治疗。
• 被诊断为免疫缺陷或在首次服用研究药物前 7 天内正在接受慢性全身类固醇治疗（每日剂量超过 10 mg 泼尼松当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 在第 0 周期第 1 天之前 4 周内曾服用过集落刺激因子（例如，粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子或重组促红细胞生成素）。
• 随机分组前 72 小时内尿液妊娠检测呈阳性的 WOCBP（参见附录 3 - 避孕指南和妊娠检测）。 如果尿检呈阳性或无法确诊为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
• 在研究的预计持续时间内（从筛查访视开始到最后一次试验治疗剂量后 120 天）怀孕或正在哺乳或预计怀孕或生育孩子。
• 对帕博利珠单抗和/或奥拉帕尼中的赋形剂成分有严重过敏、过敏或其他超敏反应史。
• 有任何已知的骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性髓系白血病 (AML) 或免疫缺陷病史
• 患有活动性自身免疫性疾病，在过去 2 年内需要除替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇）之外的全身治疗
• 有需要类固醇的（非传染性）肺炎/间质性肺病病史或目前患有肺炎/间质性肺病。
• 有同种异体组织/器官或造血干细胞移植史。
• 第 0 周期第 1 天之前 2 年内有其他原发性恶性肿瘤病史
• 患有严重的、不受控制的疾病
• 无法吞咽口服药物或患有影响吸收的胃肠道疾病（例如胃切除术、部分肠梗阻和吸收不良）。
• 同时患有活动性乙型肝炎（定义为 HBsAg 阳性和/或可检测到 HBV DNA）、丙型肝炎病毒（定义为抗 HCV 抗体阳性和可检测到 HCV RNA）感染、HIV（定义为可检测到病毒载量）
• 患有任何需要全身治疗的活动性感染。
• 第 0 周期第 1 天之前 20 天内进行过重大外科手术，或预期在研究过程中需要进行重大外科手术。
• 有任何病症、治疗或实验室异常或其他情况的历史或当前证据，这些情况可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，从而不符合参与者的最佳利益根据治疗研究者的意见，参与者参与。
• 已知患有精神或药物滥用疾病，会干扰对试验要求的配合。
• 参与者目前正在接受强效（例如伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、博普瑞韦、特拉匹韦）或中度（例如环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）抑制剂细胞色素 P450 (CYP)3A4 在研究期间不能停止。 开始奥拉帕尼之前所需的清洗期为 2 周。 奥拉帕尼停药后即可重新开始用药。
• 参与者目前正在接受强效（苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英、利福平、利福布丁、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度（例如波生坦、依非韦伦、莫达非尼）CYP3A4 诱导剂，且在治疗期间不能停止使用学习。 开始奥拉帕尼治疗前，苯巴比妥需要 5 周，其他药物需要 3 周。 奥拉帕尼停药后即可重新开始用药。