遅発性オシメルチニブ抵抗性NSCLC患者の治療におけるフルモネルチニブの2回用量の有効性

国立がん研究センターが2022年に発表した最新データによると、中国におけるがんの発生率と死亡率は年々増加している。 2016年の中国の新規がん患者数は406万4000人で、がんによる死亡者数は合計241万4000人となっている。 このうち、新規肺がん患者数は82万4000人で20.4％を占め、肺がんによる死亡者数は65万7000人で27.2％を占めた。 肺がんの罹患率と死亡率は、すべての悪性腫瘍の中で第 1 位にランクされています。 非小細胞肺がん (NSCLC) は、肺がんの種類全体の約 80% を占め、その中で上皮因子増殖受容体 (EGFR) 変異が NSCLC を引き起こす最も一般的な遺伝子です。 中国人患者の約50％がこの遺伝子変異を持っています。 エクソン 19 欠失変異 (19Del) とエクソン 21 の L858R 点変異 (L858R) は「古典的変異」と呼ばれ、全変異タイプの約 90% を占めます。

第 3 世代の EGFR-TKI が徐々に臨床に導入されることにより、EGFR 古典的変異陽性 NSCLC 患者の延命効果は継続的に向上しています。 FLAURA研究では、EGFR変異陽性の進行NSCLC患者の一次治療において、オシメルチニブの無増悪生存期間中央値（mPFS）がゲフィチニブよりも有意に優れていることが示された（18.9カ月 VS 10.2カ月、HR 0.46（P < 0.001） ）。 また、近年では国産第3世代EGFR-TKIアメチニブ、ボメテニル等も中国で上場されています。 生存期間や生活の質の点に関係なく、第 3 世代の EGFR-TKI は患者に臨床的に有意な改善をもたらしました。 現在、外国の NCCN ガイドラインと国内の CSCO ガイドラインの両方が、EGFR 古典的変異陽性患者の第一選択治療の標準スキームとして第 3 世代の EGFR-TKI を採用しています。

しかし、第 3 世代 EGFR-TKI の幅広い応用に伴い、第 3 世代 TKI の薬剤耐性の問題がますます明らかになってきています。 中国における第 3 世代 TKI の上場および申請時期は 2021 年頃に集中していますが、第 3 世代 EGFR-TKI の mPFS は 18 ～ 22 か月に集中しています。 したがって、第 3 世代 TKI における薬剤耐性の問題は、今後数年間さらに深刻化する可能性があると予想されます。 現在、第 3 世代 TKI 耐性または進行後の標準的で統一された治療計画はありません。 第 3 世代の TKI 薬剤耐性は、非常に緊急かつ大きな臨床問題となっています。 したがって、第 3 世代 TKI 薬剤耐性に関する臨床研究または現実世界での研究を実施し、第 3 世代 TKI 薬剤耐性後のより多くの、またはより良い解決策を探索し、より多くの潜在的な治療選択肢をもたらすことが緊急に必要です。第三世代のTKI薬剤耐性患者。

現在、第 3 世代 TKI 薬剤耐性療法の探索方向には、免疫併用療法（シンディマズマブ + 化学療法 + 抗血管新生薬など）、精密標的併用療法（EGFR-TKI と MET-TKI の併用、EGFR-TK と MET-TKI の併用）が含まれます。 RET-TKIなど）、抗体結合薬（ADC）、二重特異性抗体、第4世代EGFR-TKIなど。 しかし、上記の治療法は、薬物へのアクセスが不十分、過剰な副作用、生存期間が予想より短いなどの問題に直面する可能性があります。 上記の方向性に加えて、第 3 世代 TKI 耐性の後、用量を増やして第 3 世代 TKI を使用するという課題も臨床現場で使用できる選択肢の 1 つであり、これも臨床における予備的な臨床価値を示しています。現実の世界。

メタンスルホン酸フメチニブ (AST2828) は、第 3 世代の不可逆 TKI です。 現在、NMPAは、EGFR変異陽性（19Del/L858R）を有する局所進行性または転移性NSCLC患者の一次治療としてフメチニブを承認し、治療中または治療後にT790M変異による疾患進行が見られる患者に対する二次治療（後治療）としてフメチニブを承認している。 EGFR-TKI治療。 IIB 相臨床試験の結果では、T790M 変異陽性の進行 NSCLC 患者について、推奨用量 80mg/日での ORR が 74.1% と高く、PFS 中央値が 9.6 か月であることが示されました。 第III相FURLONG試験の結果は、フルモネルチニブで治療を受けた進行EGFR変異陽性（19Del/L858R）NSCLC患者のmPFSがゲフィチニブのmPFS（20.8か月）よりも有意に良好であることを示した VS 11.1 か月、HR=0.44、P < 0.0001)。 一般に、従来の用量のフルモネルチニブは、古典的EGFR変異を有する進行性NSCLCの一次治療および二次治療の両方において良好な治療効果を示した。

同時に、第 I 相および第 I/II 相臨床試験では、一部の患者に 1 日あたり 160mg (n = 53) および 240mg (n = 18) の用量が投与されましたが、用量制限毒性は観察されませんでした。 80mg投与群と比較して、副作用の発生率の主な増加は、アラニンアミノトランスフェラーゼの増加（80mg 17.5% 1600240mg 35.2%）、白血球数の減少（80mg 13.8% 1600240mg 29.6%）、好中球数の減少（80mg 7.8%）でした。 1600240mg 18.3%）、血清クレアチニンの増加（80mg 7.5% 1600240mg 18.3）、下痢（80mg 6.7% 1600240mg 15.5%）。 貧血 (80mg 6.0% 計測 1600240mg 23.9%)。 3以上の80mg用量グループと比較して、160〜240mg用量グループで増加した主な副作用の発生率は貧血でした（80mg 0％、meme 1600240mg 4.2％）。 この第 I/II 相試験の結果は、フルモネルチニブの用量を増加しても許容可能な安全性と耐性が維持されることを示しました。

Zhengらは、オシメルチニブ耐性後にフルモネルチニブ160mg/日による救済治療に成功した症例を報告した。 この患者におけるオキセチニブの臨床効果はわずか 7 か月しか持続せず、その後フルモネルチニブ 160mg/日を連続使用しました。 2週間の治療後、腫瘍は大幅に縮小し、呼吸器症状は大幅に改善されました。 同時に、患者の頭蓋内病変は1か月の治療後に完全に軽減されました。 この症例は、フルモネルチニブの用量を増やした使用が、オシメルチニブに対して薬剤耐性を持つ患者に対する潜在的な治療選択肢となる可能性があることを示唆しています。 別の実際の研究では、3世代のEGFR-TKI薬剤耐性を持つ患者における160mg/日のフルモネルチニブの有効性と安全性が調査されました。 39人の患者において、フルモネルチニブ160mg/日のPFS中央値とOS中央値は、それぞれ4.7か月と7.53か月でした。 中でも、頭蓋内進行を示す第 3 世代の TKI 患者に対してより優れた治療効果が示され、PFS 中央値は 5.45 か月、OS 中央値は 9.75 か月でした。 主な副作用は貧血、リンパ球減少、下痢などでした。 新たな安全信号は観察されませんでした。 この実際の研究では、第 3 世代 TKI 薬剤耐性患者におけるフルモネルチニブの増量 (160mg/日) の有効性と安全性が予備的に検証されています。

要約すると、研究者らは、第 3 世代 TKI 耐性患者において 160mg/日という高用量の方が利益とリスクの比がより優れている可能性があり、これにはさらなる調査の価値があると予測しています。 したがって、この現実世界の研究では、フルモネルチニブの用量を増やして治療を受けた 3 世代の TKI 耐性患者を収集することを目的としています。 TKI薬剤耐性を持つ第3世代患者におけるフルモネルチニブの用量を改善する有効性と安全性をさらに分析する。 TKI に対する薬剤耐性を持つ第 3 世代の患者の治療について、より科学的根拠に基づいた医学的証拠を提供すること。