Effekten af ​​dobbeltdosis furmonertinib til behandling af patienter med langsom Osimertinib-resistent NSCLC

Ifølge de seneste data udgivet af National Cancer Center i 2022, stiger forekomsten og dødeligheden af ​​kræft i Kina år for år. Der er 4,064 millioner nye kræftpatienter i Kina i 2016, med i alt 2,414 millioner kræftdødsfald. Blandt dem var 824000 nye tilfælde af lungekræft, svarende til 20,4%, og antallet af lungekræftdødsfald var 657000, svarende til 27,2%. Sygeligheden og dødeligheden af ​​lungekræft rangerede først blandt alle ondartede tumorer. Ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) tegner sig for omkring 80 % af alle lungekræfttyper, hvoraf epidermal faktorvækstreceptor (EGFR) mutation er det mest almindelige drivende gen for NSCLC. Omkring 50% af kinesiske patienter bærer denne genmutation. Exon 19 deletionsmutation (19Del) og exon 21 L858R punktmutation (L858R) kaldes "klassiske mutationer", der tegner sig for omkring 90% af alle mutationstyper.

Med den tredje generation af EGFR-TKI gradvist på vej ind i klinikken, er overlevelsesfordelene for patienter med EGFR klassisk mutationspositiv NSCLC løbende blevet brudt igennem. FLAURA-studie viste, at den mediane progressionsfri overlevelsestid (mPFS) for Osimertinib var signifikant bedre end for gefitinib i førstelinjebehandlingen af ​​fremskredne NSCLC-patienter med positiv EGFR-mutation (18,9 måneder VS 10,2 måneder, HR 0,46 (P < 0,001) ). Derudover er tredjegenerations indenlandske EGFR-TKI ametinib, vometenil og så videre også blevet børsnoteret i Kina i de senere år. Uanset hvad angår overlevelsestid eller livskvalitet, har tredje generation af EGFR-TKI bragt patienterne klinisk signifikant forbedring. På nuværende tidspunkt har både udenlandske NCCN-retningslinjer og indenlandske CSCO-retningslinjer taget tredje generation af EGFR-TKI som standardskema for førstelinjebehandling af EGFR klassiske mutationspositive patienter.

Men med den brede anvendelse af tredje generations EGFR-TKI bliver problemet med lægemiddelresistens af tredje generationens TKI mere og mere indlysende. Tidspunktet for tredjegenerations TKI-notering og anvendelse i Kina er koncentreret omkring 2021, mens mPFS for tredjegenerations EGFR-TKI er koncentreret mellem 18-22 måneder. Derfor kan det forventes, at problemet med lægemiddelresistens i tredje generation af TKI kan fortsætte med at intensiveres i de næste par år. På nuværende tidspunkt, efter tredje generation af TKI-resistens eller fremskridt, er der ingen standard og samlet behandlingsplan. Tredje generation af TKI-lægemiddelresistens er blevet et meget presserende og stort klinisk problem. Derfor er der et presserende behov for at udføre kliniske eller virkelige studier relateret til tredjegenerations TKI-lægemiddelresistens for at udforske flere eller bedre løsninger efter tredjegenerations TKI-lægemiddelresistens, for at bringe flere potentielle behandlingsmuligheder for tredje generations TKI-lægemiddelresistente patienter.

På nuværende tidspunkt omfatter udforskningsretningen for tredje generations TKI lægemiddelresistensterapi immunkombinationsterapi (såsom Xindimazumab + kemoterapi + anti-angiogene lægemidler), præcisionsmålrettet kombinationsterapi (EGFR-TKI kombineret med MET-TKI, EGFR-TK kombineret med RET-TKI osv.), antistofkoblingslægemidler (ADC), bispecifikke antistoffer, fjerde generation af EGFR-TKI og så videre. Ovennævnte behandlinger kan dog støde på problemer såsom utilstrækkelig lægemiddeltilgængelighed, overdrevne bivirkninger eller kortere overlevelsestid end forventet. Udover ovenstående retning er udfordringen med at bruge tredjegenerations TKI med øget dosis efter tredje generations TKI-resistens også en af ​​de muligheder, der kan bruges i klinisk praksis, hvilket også viser foreløbig klinisk værdi i virkelige verden.

Fumetinib methansulfonat (AST2828) er tredje generation af irreversible TKI. På nuværende tidspunkt har NMPA godkendt fumetinib til førstelinjebehandling af lokalt fremskredne eller metastatiske NSCLC-patienter med positiv EGFR-mutation (19Del/L858R) og andenlinjebehandling (posterior-linje) til patienter med sygdomsprogression med T790M-mutation under eller efter EGFR-TKI behandling. Resultaterne af dets kliniske IIB-fasestudie viste, at for fremskredne NSCLC-patienter med positiv T790M-mutation var ORR ved den anbefalede dosis på 80 mg/dag så høj som 74,1 %, og median PFS var 9,6 måneder. Resultaterne af III fase FURLONG undersøgelse viste, at mPFS for fremskreden EGFR mutation positive (19Del/L858R) NSCLC patienter behandlet med Furmonertinib var signifikant bedre end for gefitinib (20,8 måneder) VS 11,1 måneder, HR=0,44, P < 0,0001). Generelt viste den konventionelle dosis af Furmonertinib en god terapeutisk effekt i både førstelinje- og andenlinjebehandling af fremskreden NSCLC med klassisk EGFR-mutation.

Samtidig fik nogle patienter i fase I og I/II kliniske forsøg daglige doser på 160 mg (n = 53) og 240 mg (n = 18), og der blev ikke observeret nogen dosisbegrænsende toksicitet. Sammenlignet med 80 mg-dosisgruppen var de største stigninger i forekomsten af ​​bivirkninger øget alaninaminotransferase (80mg 17,5% 1600240mg 35,2%), reduceret antal hvide blodlegemer (80mg 13,8% 1600240mg 28,6mg %), nedsat antal neutrofiler (700240mg 29,6mg %). 1600240mg 18,3%), øget serumkreatinin (80mg 7,5% 1600240mg 18,3), diarré (80mg 6,7% 1600240mg 15,5%). Anæmi (80mg 6,0% metrologi 1600240mg 23,9%). Den væsentligste øgede forekomst af bivirkninger i 160-240 mg-dosisgruppen sammenlignet med 80mg-dosisgruppen ≥ 3 var anæmi (80mg 0% meme 1600240mg 4,2%). Resultaterne af denne fase I/II undersøgelse viste, at øgede doser af Furmonertinib bibeholdt acceptabel sikkerhed og tolerance.

Zheng et al rapporterede et tilfælde af vellykket redningsbehandling med Furmonertinib 160 mg/d efter Osimertinib-resistens. Den kliniske effekt af oxetinib hos denne patient varede kun 7 måneder, efterfulgt af sekventiel brug af Furmonertinib 160 mg/d. Efter to ugers behandling var tumoren signifikant reduceret, og de respiratoriske symptomer var væsentligt forbedret. Samtidig var de intrakranielle læsioner hos patienterne fuldstændig lindret efter 1 måneds behandling. Denne sag tyder på, at brugen af ​​øgede doser af Furmonertinib kan være en potentiel behandlingsmulighed for patienter med lægemiddelresistens over for Osimertinib. Et andet virkeligt studie undersøgte effektiviteten og sikkerheden af ​​160 mg/d Furmonertinib hos patienter med tre generationer af EGFR-TKI-resistens. Hos 39 patienter var median PFS og OS for Furmonertinib 160 mg/d henholdsvis 4,7 måneder og 7,53 måneder. Blandt dem viste det en bedre terapeutisk effekt for tredje generation af TKI-patienter med intrakraniel progression, med en median PFS på 5,45 måneder og en median OS på 9,75 måneder. De vigtigste bivirkninger var anæmi, lymfocytopeni, diarré og så videre. Der blev ikke observeret noget nyt sikkerhedssignal. Dette virkelige studie validerer foreløbigt effektiviteten og sikkerheden af ​​øget dosis Furmonertinib (160 mg/d) hos patienter med tredjegenerations TKI-resistens.

For at opsummere forudsiger forskerne, at en højere dosis på 160 mg/d hos tredjegenerations TKI-resistente patienter kan have et bedre forhold mellem fordele og risiko, hvilket har værdien af ​​yderligere udforskning. Derfor har dette virkelige studie til hensigt at indsamle tre generationer af TKI-resistente patienter, som er blevet behandlet med øgede doser af Furmonertinib. For yderligere at analysere effektiviteten og sikkerheden ved at forbedre dosis af Furmonertinib hos tredje generation af patienter med TKI-resistens. At give mere evidensbaseret medicinsk evidens til behandling af tredje generation af patienter med lægemiddelresistens over for TKI.