La eficacia de furmonertinib en dosis doble en el tratamiento de pacientes con NSCLC resistente a osimertinib lento

Según los últimos datos publicados por el Centro Nacional del Cáncer en 2022, la incidencia y mortalidad del cáncer en China aumentan año tras año. En 2016 hubo 4,064 millones de nuevos pacientes con cáncer en China, con un total de 2,414 millones de muertes por cáncer. Entre ellos, 824.000 fueron nuevos casos de cáncer de pulmón, lo que representa el 20,4%, y el número de muertes por cáncer de pulmón fue 657.000, lo que representa el 27,2%. La morbilidad y mortalidad del cáncer de pulmón ocuparon el primer lugar entre todos los tumores malignos. El cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) representa aproximadamente el 80% de todos los tipos de cáncer de pulmón, de los cuales la mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es el gen impulsor más común del NSCLC. Alrededor del 50% de los pacientes chinos son portadores de esta mutación genética. La mutación por eliminación del exón 19 (19Del) y la mutación puntual L858R del exón 21 (L858R) se denominan "mutaciones clásicas" y representan aproximadamente el 90% de todos los tipos de mutaciones.

Con la entrada gradual de la tercera generación de EGFR-TKI en la clínica, los beneficios de supervivencia de los pacientes con NSCLC con mutación clásica positiva de EGFR se han superado continuamente. El estudio FLAURA demostró que la mediana del tiempo de supervivencia libre de progresión (mSLP) de osimertinib fue significativamente mejor que la de gefitinib en el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC avanzado con mutación EGFR positiva (18,9 meses versus 10,2 meses, HR 0,46 (P < 0,001 ). Además, en los últimos años también se han incluido en China los EGFR-TKI nacionales de tercera generación, ametinib, vometenil, etc. No importa en términos de tiempo de supervivencia o calidad de vida, la tercera generación de EGFR-TKI ha aportado una mejora clínicamente significativa a los pacientes. En la actualidad, tanto las directrices extranjeras de la NCCN como las directrices nacionales de la CSCO han adoptado la tercera generación de EGFR-TKI como esquema estándar para el tratamiento de primera línea de pacientes con mutación clásica positiva de EGFR.

Sin embargo, con la amplia aplicación del EGFR-TKI de tercera generación, el problema de la resistencia a los medicamentos del TKI de tercera generación se está volviendo cada vez más evidente. El momento de la inclusión y aplicación de los TKI de tercera generación en China se concentra alrededor de 2021, mientras que la mPFS del EGFR-TKI de tercera generación se concentra entre 18 y 22 meses. Por lo tanto, se puede esperar que el problema de la resistencia a los medicamentos en la tercera generación de TKI continúe intensificándose en los próximos años. En la actualidad, después de la resistencia o el progreso de los TKI de tercera generación, no existe un plan de tratamiento estándar y unificado. La tercera generación de resistencia a los fármacos TKI se ha convertido en un problema clínico enorme y muy urgente. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de llevar a cabo estudios clínicos o del mundo real relacionados con la resistencia a los medicamentos TKI de tercera generación para explorar más o mejores soluciones después de la resistencia a los medicamentos TKI de tercera generación, a fin de brindar más opciones de tratamiento potenciales para la Pacientes resistentes a los TKI de tercera generación.

En la actualidad, la dirección de exploración de la terapia de resistencia a los medicamentos TKI de tercera generación incluye terapia de combinación inmune (como Xindimazumab + quimioterapia + fármacos antiangiogénicos), terapia de combinación dirigida de precisión (EGFR-TKI combinado con MET-TKI, EGFR-TK combinado con RET-TKI, etc.), fármacos de acoplamiento de anticuerpos (ADC), anticuerpos biespecíficos, EGFR-TKI de cuarta generación, etc. Sin embargo, los tratamientos anteriores pueden enfrentar problemas como una accesibilidad insuficiente a los medicamentos, reacciones adversas excesivas o un tiempo de supervivencia menor al esperado. Además de la dirección anterior, después de la resistencia a los TKI de tercera generación, el desafío de usar TKI de tercera generación con dosis aumentadas es también una de las opciones que pueden usarse en la práctica clínica, lo que también muestra un valor clínico preliminar en el mundo real.

El metanosulfonato de fumetinib (AST2828) es el TKI irreversible de tercera generación. En la actualidad, la NMPA ha aprobado fumetinib para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico con mutación EGFR positiva (19Del/L858R) y tratamiento de segunda línea (línea posterior) para pacientes con progresión de la enfermedad con mutación T790M durante o después. Tratamiento con EGFR-TKI. Los resultados de su estudio clínico de fase IIB mostraron que para los pacientes con NSCLC avanzado con mutación T790M positiva, la ORR con la dosis recomendada de 80 mg/día llegó al 74,1 % y la mediana de SSP fue de 9,6 meses. Los resultados del estudio FURLONG de fase III mostraron que la SLPm de los pacientes con CPNM con mutación EGFR avanzada positiva (19Del/L858R) tratados con Furmonertinib fue significativamente mejor que la de gefitinib (20,8 meses). VS 11,1 meses, HR=0,44, P <0,0001). En general, la dosis convencional de Furmonertinib mostró un buen efecto terapéutico tanto en el tratamiento de primera línea como en el de segunda línea del NSCLC avanzado con mutación clásica de EGFR.

Al mismo tiempo, en los ensayos clínicos de fase I y I/II, algunos pacientes recibieron dosis diarias de 160 mg (n = 53) y 240 mg (n = 18), y no se observó toxicidad limitante de la dosis. En comparación con el grupo de dosis de 80 mg, los principales aumentos en la incidencia de reacciones adversas fueron aumento de la alanina aminotransferasa (80 mg 17,5 % 1600240 mg 35,2 %), disminución del recuento de glóbulos blancos (80 mg 13,8 % 1600240 mg 29,6 %), disminución del recuento de neutrófilos (80 mg 7,8 % 1600240 mg 18,3%), aumento de la creatinina sérica (80 mg 7,5 % 1600240 mg 18,3 %), diarrea (80 mg 6,7 % 1600240 mg 15,5 %). Anemia (80mg 6,0% metrología 1600240mg 23,9%). El principal aumento de la incidencia de reacciones adversas en el grupo de dosis de 160-240 mg en comparación con el grupo de dosis de 80 mg ≥ 3 fue la anemia (80 mg 0% meme 1600240 mg 4,2%). Los resultados de este estudio de fase I/II mostraron que dosis aumentadas de Furmonertinib mantuvieron una seguridad y tolerancia aceptables.

Zheng et al informaron un caso de tratamiento de rescate exitoso con Furmonertinib 160 mg/d después de la resistencia a Osimertinib. La eficacia clínica de oxetinib en este paciente duró sólo 7 meses, seguida del uso secuencial de Furmonertinib 160 mg/d. Después de dos semanas de tratamiento, el tumor se redujo significativamente y los síntomas respiratorios mejoraron significativamente. Al mismo tiempo, las lesiones intracraneales de los pacientes desaparecieron por completo después de 1 mes de tratamiento. Este caso sugiere que el uso de dosis mayores de Furmonertinib puede ser una posible opción de tratamiento para pacientes con resistencia a los medicamentos de Osimertinib. Otro estudio del mundo real exploró la eficacia y seguridad de 160 mg/día de furmonertinib en pacientes con tres generaciones de resistencia al fármaco EGFR-TKI. En 39 pacientes, la mediana de SSP y SG de Furmonertinib 160 mg/d fue de 4,7 meses y 7,53 meses, respectivamente. Entre ellos, mostró un mejor efecto terapéutico para la tercera generación de pacientes con TKI con progresión intracraneal, con una mediana de SSP de 5,45 meses y una mediana de SG de 9,75 meses. Las principales reacciones adversas fueron anemia, linfocitopenia, diarrea, etc. No se observó ninguna nueva señal de seguridad. Este estudio del mundo real valida preliminarmente la eficacia y seguridad de Furmonertinib en dosis aumentadas (160 mg/d) en pacientes con resistencia a los fármacos TKI de tercera generación.

En resumen, los investigadores predicen que una dosis más alta de 160 mg/d en pacientes resistentes a TKI de tercera generación puede tener una mejor relación beneficio-riesgo, lo que tiene el valor de una mayor exploración. Por lo tanto, este estudio del mundo real pretende recopilar tres generaciones de pacientes resistentes a TKI que hayan sido tratados con dosis aumentadas de furmonertinib. Analizar más a fondo la eficacia y seguridad de mejorar la dosis de furmonertinib en la tercera generación de pacientes con resistencia a los medicamentos TKI. Proporcionar más evidencia médica basada en evidencia para el tratamiento de la tercera generación de pacientes con resistencia a los medicamentos TKI.