Effekten av dobbeltdose furmonertinib i behandling av pasienter med langsom Osimertinib-resistent NSCLC

I følge de siste dataene utgitt av National Cancer Center i 2022, øker forekomsten og dødeligheten av kreft i Kina år for år. Det er 4,064 millioner nye kreftpasienter i Kina i 2016, med totalt 2,414 millioner kreftdødsfall. Blant dem var 824 000 nye tilfeller av lungekreft, som utgjorde 20,4 %, og antall lungekreftdødsfall var 657 000, som utgjorde 27,2 %. Sykelighet og dødelighet av lungekreft rangert først blant alle ondartede svulster. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) utgjør omtrent 80 % av alle lungekrefttyper, hvorav epidermal faktorvekstreseptor (EGFR) mutasjon er det vanligste drivgenet for NSCLC. Omtrent 50 % av kinesiske pasienter bærer denne genmutasjonen. Exon 19 delesjonsmutasjon (19Del) og exon 21 L858R punktmutasjon (L858R) kalles "klassiske mutasjoner", og utgjør omtrent 90 % av alle mutasjonstyper.

Med tredje generasjon av EGFR-TKI gradvis på vei inn i klinikken, har overlevelsesfordelene til pasienter med EGFR klassisk mutasjonspositiv NSCLC blitt kontinuerlig brutt gjennom. FLAURA-studien viste at median progresjonsfri overlevelsestid (mPFS) for Osimertinib var signifikant bedre enn for gefitinib i førstelinjebehandlingen av avanserte NSCLC-pasienter med positiv EGFR-mutasjon (18,9 måneder VS 10,2 måneder, HR 0,46 (P < 0,001) ). I tillegg har tredjegenerasjons innenlandske EGFR-TKI ametinib, vometenil og så videre også blitt notert i Kina de siste årene. Uansett når det gjelder overlevelsestid eller livskvalitet, har tredje generasjon EGFR-TKI brakt klinisk signifikant forbedring for pasientene. For tiden har både utenlandske NCCN-retningslinjer og innenlandske CSCO-retningslinjer tatt tredje generasjon av EGFR-TKI som standardskjema for førstelinjebehandling av EGFR klassiske mutasjonspositive pasienter.

Imidlertid, med den brede anvendelsen av tredje generasjons EGFR-TKI, blir problemet med medikamentresistens av tredje generasjons TKI mer og mer åpenbart. Tidspunktet for tredjegenerasjons TKI-notering og anvendelse i Kina er konsentrert rundt 2021, mens mPFS for tredjegenerasjons EGFR-TKI er konsentrert mellom 18-22 måneder. Derfor kan det forventes at problemet med medikamentresistens i tredje generasjon av TKI kan fortsette å intensivere de neste årene. For tiden, etter tredje generasjons TKI-resistens eller fremgang, er det ingen standard og enhetlig behandlingsplan. Tredje generasjon av TKI-medisinresistens har blitt et svært presserende og stort klinisk problem. Derfor er det et presserende behov for å utføre kliniske eller virkelige studier relatert til tredjegenerasjons TKI-medisinresistens for å utforske flere eller bedre løsninger etter tredjegenerasjons TKI-medisinresistens, for å bringe flere potensielle behandlingsalternativer for tredje generasjons TKI medikamentresistente pasienter.

For tiden inkluderer leteretningen for tredje generasjons TKI medikamentresistensterapi immunkombinasjonsterapi (som Xindimazumab + kjemoterapi + anti-angiogene legemidler), presisjonsmålrettet kombinasjonsterapi (EGFR-TKI kombinert med MET-TKI, EGFR-TK kombinert med RET-TKI, etc.), antistoffkoblingsmedisiner (ADC), bispesifikke antistoffer, fjerde generasjons-EGFR-TKI og så videre. Imidlertid kan de ovennevnte behandlingene møte problemer som utilstrekkelig medikamenttilgjengelighet, overdrevne bivirkninger eller kortere overlevelsestid enn forventet. I tillegg til retningen ovenfor, etter tredjegenerasjons TKI-resistens, er utfordringen med å bruke tredjegenerasjons TKI med økt dose også et av alternativene som kan brukes i klinisk praksis, som også viser foreløpig klinisk verdi i virkelige verden.

Fumetinib metansulfonat (AST2828) er tredje generasjons irreversible TKI. For tiden har NMPA godkjent fumetinib for førstelinjebehandling av lokalt avanserte eller metastatiske NSCLC-pasienter med positiv EGFR-mutasjon (19Del/L858R), og andrelinjebehandling (posterior-linje) for pasienter med sykdomsprogresjon med T790M-mutasjon under eller etter EGFR-TKI behandling. Resultatene av sin IIB-fase-studie viste at for avanserte NSCLC-pasienter med positiv T790M-mutasjon, var ORR ved anbefalt dose på 80 mg/dag så høy som 74,1 %, og median PFS var 9,6 måneder. Resultatene fra III-fase FURLONG-studien viste at mPFS for avansert EGFR-mutasjonspositive (19Del/L858R) NSCLC-pasienter behandlet med Furmonertinib var signifikant bedre enn for gefitinib (20,8 måneder) VS 11,1 måneder, HR=0,44, P < 0,0001). Generelt viste den konvensjonelle dosen av Furmonertinib god terapeutisk effekt i både førstelinje- og andrelinjebehandling av avansert NSCLC med klassisk EGFR-mutasjon.

Samtidig, i fase I og I/II kliniske studier, fikk noen pasienter daglige doser på 160 mg (n = 53) og 240 mg (n = 18), og ingen dosebegrensende toksisitet ble observert. Sammenlignet med 80 mg-dosegruppen var de viktigste økningene i forekomsten av bivirkninger økt alaninaminotransferase (80mg 17,5 % 1600240mg 35,2 %), redusert antall hvite blodlegemer (80 mg 13,8 % 1600240mg %), redusert antall nøytrale celler (700240mg 29,6mg %), redusert antall hvite blodlegemer (80mg 13,8 % 1600240mg %). 1600240mg 18,3%), økt serumkreatinin (80mg 7,5% 1600240mg 18,3), diaré (80mg 6,7% 1600240mg 15,5%). Anemi (80mg 6,0% metrologi 1600240mg 23,9%). Den viktigste økte forekomsten av bivirkninger i 160-240 mg-dosegruppen sammenlignet med 80mg-dosegruppen ≥ 3 var anemi (80mg 0% meme 1600240mg 4,2%). Resultatene fra denne fase I/II-studien viste at økte doser av Furmonertinib opprettholdt akseptabel sikkerhet og toleranse.

Zheng et al rapporterte et tilfelle av vellykket bergingsbehandling med Furmonertinib 160 mg/d etter Osimertinib-resistens. Den kliniske effekten av oxetinib hos denne pasienten varte bare i 7 måneder, etterfulgt av sekvensiell bruk av Furmonertinib 160 mg/d. Etter to ukers behandling var svulsten betydelig redusert og luftveissymptomene ble betydelig forbedret. Samtidig ble de intrakranielle lesjonene til pasientene fullstendig lindret etter 1 måneds behandling. Denne saken antyder at bruk av økte doser Furmonertinib kan være et potensielt behandlingsalternativ for pasienter med legemiddelresistens mot Osimertinib. En annen virkelighetsstudie undersøkte effektiviteten og sikkerheten til 160 mg/d Furmonertinib hos pasienter med tre generasjoner med EGFR-TKI-resistens. Hos 39 pasienter var median PFS og OS for Furmonertinib 160 mg/d henholdsvis 4,7 måneder og 7,53 måneder. Blant dem viste den en bedre terapeutisk effekt for tredje generasjon av TKI-pasienter med intrakraniell progresjon, med en median PFS på 5,45 måneder og en median OS på 9,75 måneder. De viktigste bivirkningene var anemi, lymfocytopeni, diaré og så videre. Det ble ikke observert noe nytt sikkerhetssignal. Denne virkelige studien validerer foreløpig effektiviteten og sikkerheten til økt dose Furmonertinib (160 mg/d) hos pasienter med tredjegenerasjons TKI-resistens.

For å oppsummere spår forskerne at en høyere dose på 160 mg/d hos tredjegenerasjons TKI-resistente pasienter kan ha et bedre nytte-risikoforhold, noe som har verdien av videre utforskning. Derfor har denne virkelige studien til hensikt å samle tre generasjoner av TKI-resistente pasienter som har blitt behandlet med økte doser Furmonertinib. For ytterligere å analysere effektiviteten og sikkerheten ved å forbedre dosen av Furmonertinib hos tredje generasjon pasienter med TKI-resistens. Å gi mer evidensbasert medisinsk bevis for behandling av tredje generasjon pasienter med legemiddelresistens mot TKI.