双剂量呋莫替尼治疗缓慢奥希替尼耐药 NSCLC 患者的疗效

根据国家癌症中心2022年发布的最新数据，我国癌症的发病率和死亡率逐年上升。 2016年我国新增癌症患者406.4万人，癌症死亡人数达241.4万人。 其中，肺癌新发病例82.4万人，占20.4%；肺癌死亡人数65.7万人，占27.2%。 肺癌的发病率和死亡率居所有恶性肿瘤之首。 非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌类型的80%，其中表皮因子生长受体（EGFR）突变是NSCLC最常见的驱动基因。 大约50%的中国患者携带这种基因突变。 19号外显子缺失突变（19Del）和21号外显子L858R点突变（L858R）被称为“经典突变”，约占所有突变类型的90%。

随着第三代EGFR-TKI逐步进入临床，EGFR经典突变阳性NSCLC患者的生存获益不断突破。 FLAURA研究显示，一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的中位无进展生存时间（mPFS）显着优于吉非替尼（18.9个月VS 10.2个月，HR 0.46（P < 0.001） ）。 此外，国产第三代EGFR-TKI阿美替尼、沃美替尼等，近年来也已在国内上市。 无论从生存时间还是生活质量来看，第三代EGFR-TKI都给患者带来了临床上显着的改善。 目前，国外NCCN指南和国内CSCO指南均将第三代EGFR-TKI作为EGFR经典突变阳性患者一线治疗的标准方案。

然而，随着第三代EGFR-TKI的广泛应用，第三代TKI的耐药问题也越来越明显。 第三代TKI在中国上市和申请的时间集中在2021年左右，而第三代EGFR-TKI的mPFS则集中在18-22个月之间。 因此，可以预见，未来几年第三代TKI的耐药问题可能会继续加剧。 目前，第三代TKI耐药或进展后，尚无标准统一的治疗方案。 第三代TKI耐药已成为非常紧迫且巨大的临床问题。 因此，迫切需要开展与第三代TKI耐药相关的临床或真实世界研究，以探索第三代TKI耐药后更多或更好的解决方案，从而为患者带来更多潜在的治疗选择。第三代TKI耐药患者。

目前，第三代TKI耐药治疗的探索方向包括免疫联合治疗（如新地马珠单抗+化疗+抗血管生成药物）、精准靶向联合治疗（EGFR-TKI联合MET-TKI、EGFR-TK联合MET-TKI） RET-TKI等）、抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体、第四代-EGFR-TKI等。 然而，上述治疗可能面临药物可及性不足、不良反应过多或生存时间低于预期等问题。 除上述方向外，第三代TKI耐药后，增加剂量使用第三代TKI的挑战也是临床上可能采用的选择之一，这也显示出初步的临床价值。真实世界。

甲磺酸福美替尼（AST2828）是第三代不可逆TKI。 目前，NMPA已批准福美替尼用于EGFR突变（19Del/L858R）阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗，以及用于治疗期间或治疗后疾病进展的T790M突变患者的二线（后线）治疗。 EGFR-TKI 治疗。 其IIB期临床研究结果显示，对于T790M突变阳性的晚期NSCLC患者，推荐剂量80mg/天的ORR高达74.1%，中位PFS为9.6个月。 III期FURLONG研究结果显示，呋莫替尼治疗晚期EGFR突变阳性（19Del/L858R）NSCLC患者的mPFS明显优于吉非替尼（20.8个月） VS 11.1个月，HR=0.44，P < 0.0001）。 总体而言，常规剂量的呋莫替尼在一线和二线治疗经典EGFR突变的晚期NSCLC中均显示出良好的治疗效果。

同时，在I期和I/II期临床试验中，部分患者接受每日剂量160mg（n=53）和240mg（n=18），未观察到剂量限制性毒性。 与80mg剂量组相比，不良反应发生率增加的主要为谷丙转氨酶升高（80mg 17.5% 1600240mg 35.2%）、白细胞计数降低（80mg 13.8% 1600240mg 29.6%）、中性粒细胞计数降低（80mg 7.8%） 1600240mg 18.3%），血清肌酐升高（80mg 7.5% 1600240mg 18.3），腹泻（80mg 6.7% 1600240mg 15.5%）。 贫血（80mg 6.0%计量1600240mg 23.9%）。 与80mg剂量组相比，160-240mg剂量组≥3次不良反应发生率增加的主要不良反应发生率是贫血（80mg 0% meme 1600240mg 4.2%）。 这项 I/II 期研究的结果表明，增加剂量的 Furmonertinib 保持了可接受的安全性和耐受性。

Cheng等报道了奥希替尼耐药后用富蒙替尼160mg/d成功挽救治疗的病例。 该患者奥塞替尼的临床疗效仅持续7个月，随后序贯使用富莫替尼160mg/d。 治疗两周后，肿瘤明显缩小，呼吸道症状明显改善。 同时，治疗1个月后，患者颅内病变完全缓解。 该病例表明，对于奥希替尼耐药的患者，增加呋莫替尼剂量可能是一种潜在的治疗选择。 另一项真实世界研究探讨了 160mg/d Furmonertinib 对于三代 EGFR-TKI 耐药患者的疗效和安全性。 在 39 名患者中，Furmonertinib 160mg/d 的中位 PFS 和 OS 分别为 4.7 个月和 7.53 个月。 其中，对第三代TKI颅内进展患者显示出较好的治疗效果，中位PFS为5.45个月，中位OS​​为9.75个月。 主要不良反应为贫血、淋巴细胞减少、腹泻等。 没有观察到新的安全信号。 这项真实世界研究初步验证了增加剂量富莫替尼（160mg/d）对第三代TKI耐药患者的有效性和安全性。

综上所述，研究人员预测，第三代TKI耐药患者接受更高剂量160mg/d可能有更好的获益风险比，具有进一步探索的价值。 因此，这项现实世界研究旨在收集三代接受过增加剂量的富莫替尼治疗的 TKI 耐药患者。 进一步分析提高呋莫替尼剂量对第三代TKI耐药患者的疗效和安全性。 为第三代TKI耐药患者的治疗提供更多循证医学证据。