Účinnost dvojité dávky furmonertinibu v léčbě pacientů s pomalým NSCLC rezistentním na osimertinib

Podle nejnovějších údajů zveřejněných Národním onkologickým centrem v roce 2022 se výskyt a úmrtnost na rakovinu v Číně rok od roku zvyšuje. V roce 2016 bylo v Číně 4,064 milionu nových pacientů s rakovinou, s celkovým počtem 2,414 milionu úmrtí na rakovinu. Mezi nimi bylo 824 000 nových případů rakoviny plic, což představuje 20,4 %, a počet úmrtí na rakovinu plic byl 657 000, což představuje 27,2 %. Morbidita a mortalita rakoviny plic se umístila na prvním místě mezi všemi zhoubnými nádory. Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) představuje asi 80 % všech typů karcinomu plic, z nichž mutace receptoru růstu epidermálního faktoru (EGFR) je nejčastějším řídícím genem pro NSCLC. Asi 50 % čínských pacientů nese tuto genovou mutaci. Deleční mutace exonu 19 (19Del) a bodová mutace exonu 21 L858R (L858R) se nazývají „klasické mutace“ a představují asi 90 % všech typů mutací.

S postupným nástupem třetí generace EGFR-TKI na kliniku se přínosy pro přežití pacientů s NSCLC s pozitivní klasickou mutací EGFR neustále prolomily. Studie FLAURA prokázala, že medián doby přežití bez progrese (mPFS) u Osimertinibu byl významně lepší než u gefitinibu v první linii léčby pacientů s pokročilým NSCLC s pozitivní mutací EGFR (18,9 měsíce oproti 10,2 měsíce, HR 0,46 (P < 0,001 ). Kromě toho byly v Číně v posledních letech uvedeny také domácí ametinib EGFR-TKI třetí generace, vometenil a tak dále. Bez ohledu na dobu přežití nebo kvalitu života přinesla třetí generace EGFR-TKI pacientům klinicky významné zlepšení. V současné době zahraniční guidelines NCCN i domácí CSCO guidelines přijaly třetí generaci EGFR-TKI jako standardní schéma pro léčbu první linie pacientů s pozitivní klasickou mutací EGFR.

S širokým uplatněním EGFR-TKI třetí generace je však problém lékové rezistence TKI třetí generace stále zjevnější. Doba zařazení a aplikace TKI třetí generace v Číně se soustředí kolem roku 2021, zatímco mPFS třetí generace EGFR-TKI se soustředí mezi 18–22 měsíci. Lze tedy očekávat, že problém lékové rezistence u třetí generace TKI může v příštích letech dále narůstat. V současnosti, po třetí generaci TKI rezistence nebo pokroku, neexistuje žádný standardní a jednotný léčebný plán. Třetí generace lékové rezistence TKI se stala velmi naléhavým a obrovským klinickým problémem. Existuje proto naléhavá potřeba provést klinické nebo reálné studie týkající se lékové rezistence třetí generace TKI, aby se prozkoumalo více nebo lepší řešení po lékové rezistenci třetí generace TKI, aby se přineslo více potenciálních možností léčby pro pacienty. pacienti třetí generace TKI rezistentní na léky.

V současné době zahrnuje výzkumný směr léčby lékové rezistence třetí generace TKI imunokombinační terapii (jako je Xindimazumab + chemoterapie + antiangiogenní léky), precizně cílenou kombinovanou terapii (EGFR-TKI kombinovaná s MET-TKI, EGFR-TK kombinovaná s RET-TKI atd.), léky spojující protilátky (ADC), bispecifické protilátky, čtvrtá generace-EGFR-TKI a tak dále. Výše uvedená léčba však může čelit problémům, jako je nedostatečná dostupnost léku, nadměrné nežádoucí reakce nebo kratší než očekávaná doba přežití. Kromě výše uvedeného směru je po rezistenci na TKI 3. generace jednou z možností využití v klinické praxi také výzva použití TKI 3. generace se zvýšenou dávkou, která rovněž ukazuje předběžnou klinickou hodnotu v reálný svět.

Fumetinib methansulfonát (AST2828) je ireverzibilní TKI třetí generace. V současné době NMPA schválila fumetinib pro léčbu první linie u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC s pozitivní mutací EGFR (19Del/L858R) a léčbu druhé linie (zadní linie) pro pacienty s progresí onemocnění s mutací T790M během nebo po Léčba EGFR-TKI. Výsledky její klinické studie fáze IIB ukázaly, že u pacientů s pokročilým NSCLC s pozitivní mutací T790M byla ORR při doporučené dávce 80 mg/den až 74,1 % a medián PFS byl 9,6 měsíce. Výsledky III. fáze studie FURLONG ukázaly, že mPFS pacientů s pokročilou mutací EGFR s pozitivní (19Del/L858R) NSCLC léčených furmonertinibem byla významně lepší než u gefitinibu (20,8 měsíce VS 11,1 měsíce, HR=0,44, P < 0,0001). Obecně platí, že konvenční dávka Furmonertinibu prokázala dobrý terapeutický efekt jak v první, tak v druhé linii léčby pokročilého NSCLC s klasickou mutací EGFR.

Současně v klinických studiích fáze I a I/II dostávali někteří pacienti denní dávky 160 mg (n = 53) a 240 mg (n = 18) a nebyla pozorována žádná toxicita omezující dávku. Ve srovnání se skupinou s dávkou 80 mg bylo hlavním zvýšením výskytu nežádoucích účinků zvýšení alaninaminotransferázy (80 mg 17,5 % 1600240 mg 35,2 %), snížení počtu bílých krvinek (80 mg 13,8 % 1600240 mg 29,6 %), snížení počtu neutrofilů, 78 % 1600240 mg 18,3 %), zvýšený sérový kreatinin (80 mg 7,5 % 1600240 mg 18,3 %), průjem (80 mg 6,7 % 1600240 mg 15,5 %). Anémie (80 mg 6,0 % metrologie 1600240 mg 23,9 %). Hlavní zvýšený výskyt nežádoucích účinků ve skupině s dávkou 160-240 mg ve srovnání se skupinou s dávkou 80 mg ≥ 3 byla anémie (80 mg 0 % meme 1600240 mg 4,2 %). Výsledky této studie fáze I/II ukázaly, že zvýšené dávky Furmonertinibu si udržely přijatelnou bezpečnost a toleranci.

Zheng et al popsali případ úspěšné záchranné léčby furmonertinibem 160 mg/den po rezistenci na osimertinib. Klinická účinnost oxetinibu u tohoto pacienta trvala pouze 7 měsíců, poté následovalo sekvenční užívání Furmonertinibu 160 mg/d. Po dvou týdnech léčby došlo k výraznému zmenšení nádoru a výraznému zlepšení respiračních symptomů. Současně došlo k úplnému zmírnění intrakraniálních lézí pacientů po 1 měsíci léčby. Tento případ naznačuje, že použití zvýšených dávek furmonertinibu může být potenciální léčebnou možností pro pacienty s lékovou rezistencí na osimertinib. Další studie v reálném světě zkoumala účinnost a bezpečnost 160 mg/den furmonertinibu u pacientů se třemi generacemi lékové rezistence EGFR-TKI. U 39 pacientů byl medián PFS a OS furmonertinibu 160 mg/den 4,7 měsíce a 7,53 měsíce, v uvedeném pořadí. Mezi nimi prokázal lepší terapeutický účinek u třetí generace pacientů s TKI s intrakraniální progresí, s mediánem PFS 5,45 měsíce a mediánem OS 9,75 měsíce. Hlavní nežádoucí reakce byly anémie, lymfocytopenie, průjem a tak dále. Nebyl pozorován žádný nový bezpečnostní signál. Tato studie v reálném světě předběžně ověřuje účinnost a bezpečnost zvýšené dávky Furmonertinibu (160 mg/den) u pacientů s lékovou rezistencí třetí generace TKI.

Abychom to shrnuli, vědci předpovídají, že vyšší dávka 160 mg/den u pacientů s rezistencí na TKI třetí generace může mít lepší poměr přínosů a rizik, což má hodnotu dalšího zkoumání. Proto má tato studie v reálném světě v úmyslu shromáždit tři generace pacientů rezistentních na TKI, kteří byli léčeni zvýšenými dávkami Furmonertinibu. Dále analyzovat účinnost a bezpečnost zlepšení dávky furmonertinibu u třetí generace pacientů s lékovou rezistencí TKI. Poskytnout více lékařských důkazů založených na důkazech pro léčbu třetí generace pacientů s lékovou rezistencí vůči TKI.