Skuteczność podwójnej dawki furmonertynibu w leczeniu pacjentów z NSCLC opornym na powolny ozymertynib

Według najnowszych danych opublikowanych przez Narodowe Centrum Onkologii w 2022 r. zapadalność i umieralność na nowotwory w Chinach rośnie z roku na rok. W 2016 r. w Chinach odnotowano 4,064 mln nowych pacjentów chorych na raka, a łącznie 2,414 mln zgonów z powodu nowotworu. Wśród nich 824 tys. stanowiły nowe przypadki raka płuc, co stanowiło 20,4%, a liczba zgonów z powodu raka płuc wyniosła 657 tys., co stanowiło 27,2%. Zachorowalność i umieralność na raka płuc zajmuje pierwsze miejsce wśród wszystkich nowotworów złośliwych. Niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLC) stanowi około 80% wszystkich typów raka płuc, z których mutacja receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) jest najczęstszym genem powodującym NSCLC. Około 50% chińskich pacjentów jest nosicielami tej mutacji genu. Mutacja z delecją w eksonie 19 (19Del) i mutacja punktowa L858R w eksonie 21 (L858R) nazywane są „mutacjami klasycznymi” i stanowią około 90% wszystkich typów mutacji.

Wraz ze stopniowym wprowadzaniem do kliniki trzeciej generacji EGFR-TKI, korzyści w zakresie przeżycia pacjentów z NSCLC z klasyczną mutacją EGFR są stale zwiększane. Badanie FLAURA wykazało, że mediana czasu przeżycia wolnego od progresji (mPFS) ozymertynibu była istotnie lepsza niż w przypadku gefitynibu w leczeniu pierwszego rzutu chorych na zaawansowanego NSCLC z dodatnią mutacją EGFR (18,9 miesiąca vs 10,2 miesiąca, HR 0,46 (p < 0,001 ). Ponadto w Chinach w ostatnich latach do obrotu wprowadzono także krajowe leki EGFR-TKI, takie jak ametynib, wometenil i tym podobne, trzeciej generacji. Niezależnie od czasu przeżycia i jakości życia, trzecia generacja EGFR-TKI przyniosła pacjentom klinicznie znaczącą poprawę. Obecnie zarówno zagraniczne wytyczne NCCN, jak i krajowe wytyczne CSCO przyjęły trzecią generację EGFR-TKI jako standardowy schemat leczenia pierwszego rzutu pacjentów z pozytywną mutacją klasyczną w EGFR.

Jednakże wraz z szerokim zastosowaniem EGFR-TKI trzeciej generacji problem lekooporności TKI trzeciej generacji staje się coraz bardziej oczywisty. Okres umieszczenia i stosowania TKI trzeciej generacji w Chinach przypada na około 2021 r., natomiast mPFS EGFR-TKI trzeciej generacji wynosi 18–22 miesięcy. Można zatem oczekiwać, że w ciągu najbliższych kilku lat problem lekooporności TKI trzeciej generacji może się w dalszym ciągu nasilać. Obecnie, po oporności lub postępie TKI trzeciej generacji, nie ma standardowego i jednolitego planu leczenia. Lekooporność trzeciej generacji TKI stała się bardzo pilnym i ogromnym problemem klinicznym. Dlatego istnieje pilna potrzeba przeprowadzenia badań klinicznych lub badań w świecie rzeczywistym związanych z opornością na leki TKI trzeciej generacji, aby zbadać więcej lub lepszych rozwiązań po oporności na leki TKI trzeciej generacji, tak aby zapewnić więcej potencjalnych możliwości leczenia tej choroby pacjentów trzeciej generacji opornych na leki TKI.

Obecnie kierunki poszukiwań terapii lekoopornej TKI trzeciej generacji obejmują immunoterapię skojarzoną (taką jak Xindimazumab + chemioterapia + leki antyangiogenne), precyzyjnie ukierunkowaną terapię skojarzoną (EGFR-TKI w połączeniu z MET-TKI, EGFR-TK w połączeniu z RET-TKI itp.), leki sprzęgające przeciwciała (ADC), przeciwciała bispecyficzne, EGFR-TKI czwartej generacji i tak dalej. Jednakże w przypadku powyższych metod leczenia mogą pojawiać się problemy, takie jak niewystarczająca dostępność leku, nadmierne reakcje niepożądane lub krótszy niż oczekiwany czas przeżycia. Oprócz powyższego kierunku, po oporności na TKI III generacji, wyzwanie stosowania TKI III generacji w zwiększonej dawce jest także jedną z opcji, które mogą znaleźć zastosowanie w praktyce klinicznej, co także wykazuje wstępną wartość kliniczną w prawdziwy świat.

Metanosulfonian fumetynibu (AST2828) to nieodwracalny TKI trzeciej generacji. Obecnie NMPA zatwierdziła fumetynib jako lek pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC z dodatnią mutacją EGFR (19Del/L858R) oraz leczenia drugiego rzutu (tylnej linii) pacjentów z progresją choroby z mutacją T790M w trakcie lub po Leczenie EGFR-TKI. Wyniki badania klinicznego fazy IIB wykazały, że u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z dodatnią mutacją T790M ORR przy zalecanej dawce 80 mg/dzień wyniósł aż 74,1%, a mediana PFS wyniosła 9,6 miesiąca. Wyniki badania III fazy FURLONG wykazały, że mPFS u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z mutacją EGFR (19Del/L858R) leczonych furmonertynibem był znacząco lepszy niż w przypadku gefitynibu (20,8 miesiąca VS 11,1 miesiąca, HR=0,44, P < 0,0001). Ogólnie rzecz biorąc, konwencjonalna dawka furmonertynibu wykazywała dobry efekt terapeutyczny zarówno w leczeniu pierwszej, jak i drugiej linii zaawansowanego NSCLC z klasyczną mutacją EGFR.

Jednocześnie w badaniach klinicznych fazy I i I/II część pacjentów otrzymywała dawki dzienne 160 mg (n = 53) i 240 mg (n = 18) i nie zaobserwowano toksyczności ograniczającej dawkę. W porównaniu z grupą otrzymującą dawkę 80 mg, głównym zwiększeniem częstości występowania działań niepożądanych było zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (80 mg 17,5% 1600240 mg 35,2%), zmniejszenie liczby białych krwinek (80 mg 13,8% 1600240 mg 29,6%), zmniejszenie liczby neutrofilów (80 mg 7,8% 1600240mg 18,3%), zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy (80mg 7,5% 1600240mg 18,3), biegunka (80mg 6,7% 1600240mg 15,5%). Niedokrwistość (80 mg 6,0% metrologia 1600240 mg 23,9%). Główną zwiększoną częstością występowania działań niepożądanych w grupie dawki 160-240 mg w porównaniu z grupą dawki 80 mg ≥ 3 była niedokrwistość (80 mg 0% mem 1600240 mg 4,2%). Wyniki tego badania fazy I/II wykazały, że zwiększone dawki furmonertynibu utrzymują akceptowalne bezpieczeństwo i tolerancję.

Zheng i wsp. opisali przypadek skutecznego leczenia ratunkowego furmonertynibem w dawce 160 mg/d po oporności na ozymertynib. Skuteczność kliniczna oksetynibu u tej pacjentki utrzymywała się jedynie przez 7 miesięcy, po czym następowało sekwencyjne stosowanie furmonertynibu w dawce 160 mg/d. Po dwóch tygodniach leczenia guz uległ znacznej redukcji, a objawy ze strony układu oddechowego uległy znacznej poprawie. Jednocześnie zmiany wewnątrzczaszkowe u pacjentów ustąpiły całkowicie po 1 miesiącu leczenia. Przypadek ten sugeruje, że stosowanie zwiększonych dawek furmonertynibu może stanowić potencjalną opcję leczenia pacjentów z lekoopornością na ozymertynib. W innym badaniu przeprowadzonym w warunkach rzeczywistych oceniano skuteczność i bezpieczeństwo furmonertynibu w dawce 160 mg/d u pacjentów z trzema pokoleniami oporności na leki EGFR-TKI. U 39 pacjentów mediana PFS i OS dla furmonertynibu w dawce 160 mg/d wyniosła odpowiednio 4,7 miesiąca i 7,53 miesiąca. Wśród nich wykazano lepszy efekt terapeutyczny w przypadku trzeciego pokolenia pacjentów z TKI z progresją wewnątrzczaszkową, przy medianie PFS wynoszącej 5,45 miesiąca i medianie OS wynoszącej 9,75 miesiąca. Głównymi działaniami niepożądanymi były anemia, limfocytopenia, biegunka i tak dalej. Nie zaobserwowano żadnego nowego sygnału dotyczącego bezpieczeństwa. To badanie przeprowadzone w warunkach rzeczywistych wstępnie potwierdza skuteczność i bezpieczeństwo furmonertynibu w zwiększonej dawce (160 mg/d) u pacjentów z opornością na leki TKI trzeciej generacji.

Podsumowując, naukowcy przewidują, że wyższa dawka 160 mg/d u pacjentów opornych na TKI trzeciej generacji może wiązać się z lepszym stosunkiem korzyści do ryzyka, co ma wartość do dalszych badań. Dlatego też celem tego badania w warunkach rzeczywistych jest zebranie trzech pokoleń pacjentów opornych na TKI, leczonych zwiększonymi dawkami furmonertynibu. Dalsza analiza skuteczności i bezpieczeństwa zwiększania dawki furmonertynibu u trzeciej generacji pacjentów z lekoopornością TKI. Dostarczenie większej liczby dowodów medycznych opartych na dowodach dotyczących leczenia trzeciego pokolenia pacjentów z lekoopornością na TKI.