Эффективность двойной дозы фурмонертиниба в лечении пациентов с медленным НМРЛ, резистентным к осимертинибу

Согласно последним данным, опубликованным Национальным онкологическим центром в 2022 году, заболеваемость и смертность от рака в Китае растут из года в год. В 2016 году в Китае зарегистрировано 4,064 миллиона новых больных раком, а общее число случаев смерти от рака составило 2,414 миллиона. Среди них 824 000 новых случаев рака легких, что составляет 20,4%, а число смертей от рака легких составило 657 000, что составляет 27,2%. По заболеваемости и смертности рак легких занимает первое место среди всех злокачественных опухолей. Немелкоклеточный рак легких (НМРЛ) составляет около 80% всех типов рака легких, из которых мутация рецептора роста эпидермального фактора (EGFR) является наиболее распространенным геном, вызывающим НМРЛ. Около 50% китайских пациентов являются носителями этой генной мутации. Делеционная мутация экзона 19 (19Del) и точечная мутация L858R экзона 21 (L858R) называются «классическими мутациями», на их долю приходится около 90% всех типов мутаций.

С постепенным появлением в клинике третьего поколения ИТК EGFR, преимущества выживаемости пациентов с НМРЛ с положительной классической мутацией EGFR постоянно прорывались. Исследование FLAURA показало, что медиана времени выживаемости без прогрессирования (mPFS) для осимертиниба была значительно лучше, чем для гефитиниба в терапии первой линии пациентов с поздними стадиями НМРЛ с положительной мутацией EGFR (18,9 месяцев против 10,2 месяцев, ОР 0,46 (P <0,001) ). Кроме того, в последние годы в Китае были внесены в список отечественные EGFR-TKI аметиниб, вометенил и т. д. третьего поколения. Независимо от времени выживания или качества жизни, третье поколение ИТК EGFR принесло клинически значимое улучшение состояния пациентов. В настоящее время как в зарубежных руководствах NCCN, так и в отечественных руководствах CSCO третье поколение EGFR-TKI принято в качестве стандартной схемы лечения первой линии у пациентов с положительной классической мутацией EGFR.

Однако с широким применением ИТК EGFR третьего поколения проблема лекарственной устойчивости ИТК третьего поколения становится все более очевидной. Время листинга и применения ИТК третьего поколения в Китае сосредоточено примерно в 2021 году, тогда как срок mPFS EGFR-TKI третьего поколения концентрируется в пределах 18-22 месяцев. Поэтому можно ожидать, что проблема лекарственной устойчивости ИТК третьего поколения может продолжать обостряться в ближайшие несколько лет. В настоящее время, после резистентности или прогресса ИТК третьего поколения, не существует стандартного и единого плана лечения. Лекарственная устойчивость ИТК третьего поколения стала очень актуальной и огромной клинической проблемой. Таким образом, существует острая необходимость провести клинические или реальные исследования, связанные с лекарственной устойчивостью ИТК третьего поколения, чтобы изучить больше или лучшие решения после лекарственной устойчивости ИТК третьего поколения, чтобы предложить больше потенциальных вариантов лечения пациентов с лекарственной устойчивостью к ИТК третьего поколения.

В настоящее время направление исследований терапии лекарственной устойчивости ИТК третьего поколения включает комбинированную иммунную терапию (например, ксиндимазумаб + химиотерапия + антиангиогенные препараты), прецизионную таргетную комбинированную терапию (EGFR-TKI в сочетании с MET-TKI, EGFR-TK в сочетании с RET-TKI и т. д.), препараты, связывающие антитела (ADC), биспецифические антитела, EGFR-TKI четвертого поколения и так далее. Однако вышеуказанные методы лечения могут столкнуться с такими проблемами, как недостаточная доступность лекарств, чрезмерные побочные реакции или меньшее, чем ожидаемое, время выживания. Помимо вышеуказанного направления, после резистентности к ИТК третьего поколения, проблема использования ИТК третьего поколения с повышенной дозой также является одним из вариантов, которые могут быть использованы в клинической практике, что также показывает предварительную клиническую ценность в реальный мир.

Метансульфонат фуметиниба (AST2828) представляет собой необратимый ИТК третьего поколения. В настоящее время NMPA одобрила фуметиниб для лечения первой линии у пациентов с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ с положительной мутацией EGFR (19Del/L858R), а также для лечения второй линии (задней линии) для пациентов с прогрессированием заболевания с мутацией T790M во время или после Лечение EGFR-TKI. Результаты клинического исследования фазы IIB показали, что у пациентов с поздними стадиями НМРЛ с положительной мутацией T790M ЧОО при рекомендуемой дозе 80 мг/сут достигала 74,1%, а медиана ВБП составляла 9,6 месяцев. Результаты исследования FURLONG III фазы показали, что mPFS у пациентов с НМРЛ с поздней мутацией EGFR (19Del/L858R), получавших фурмонертиниб, была значительно лучше, чем у пациентов, принимавших гефитиниб (20,8 месяцев). VS 11,1 мес, HR=0,44, P < 0,0001). В целом, стандартная доза фурмонертиниба показала хороший терапевтический эффект как в первой, так и во второй линии лечения распространенного НМРЛ с классической мутацией EGFR.

В то же время в I и I/II фазе клинических исследований некоторые пациенты получали суточные дозы 160 мг (n = 53) и 240 мг (n = 18), при этом дозолимитирующей токсичности не наблюдалось. По сравнению с группой, принимавшей дозу 80 мг, основным увеличением частоты побочных реакций было увеличение аланинаминотрансферазы (80 мг 17,5% 1600240 мг 35,2%), снижение количества лейкоцитов (80 мг 13,8% 1600240 мг 29,6%), снижение количества нейтрофилов (80 мг 7,8% 1600240мг 18,3%), повышение уровня креатинина в сыворотке (80мг 7,5% 1600240мг 18,3%), диарея (80мг 6,7% 1600240мг 15,5%). Анемия (80мг 6,0% метрология 1600240мг 23,9%). Основным увеличением частоты побочных реакций в группе, принимавшей дозу 160-240 мг, по сравнению с группой, принимавшей дозу 80 мг ≥ 3, была анемия (80 мг 0%, meme 1600240 мг 4,2%). Результаты этого исследования фазы I/II показали, что повышенные дозы фурмонертиниба сохраняют приемлемую безопасность и переносимость.

Zheng и соавт. сообщили об успешном спасительном лечении фурмонертинибом в дозе 160 мг/сут после резистентности к осимертинибу. Клиническая эффективность оксетиниба у этого пациента продолжалась всего 7 месяцев, после чего последовало последовательное применение фурмонертиниба в дозе 160 мг/сут. После двух недель лечения опухоль значительно уменьшилась, а респираторные симптомы значительно улучшились. При этом внутричерепные поражения у пациентов полностью купировались уже через 1 месяц лечения. Этот случай позволяет предположить, что использование повышенных доз фурмонертиниба может быть потенциальным вариантом лечения пациентов с лекарственной устойчивостью к осимертинибу. Другое реальное исследование изучало эффективность и безопасность фурмонертиниба в дозе 160 мг/сут у пациентов с лекарственной устойчивостью трех поколений EGFR-TKI. У 39 пациентов медиана ВБП и ОВ при применении фурмонертиниба в дозе 160 мг/сут составила 4,7 и 7,53 месяца соответственно. Среди них он показал лучший терапевтический эффект для третьего поколения пациентов с ИТК с внутричерепным прогрессированием, со средней ВБП 5,45 месяцев и средней выживаемости 9,75 месяцев. Основными побочными реакциями были анемия, лимфоцитопения, диарея и так далее. Новых сигналов безопасности не наблюдалось. Это практическое исследование предварительно подтверждает эффективность и безопасность повышенных доз фурмонертиниба (160 мг/сут) у пациентов с лекарственной устойчивостью ИТК третьего поколения.

Подводя итог, исследователи прогнозируют, что более высокая доза 160 мг/сут у пациентов с резистентностью к ИТК третьего поколения может иметь лучшее соотношение пользы и риска, что имеет ценность для дальнейшего изучения. Таким образом, это реальное исследование направлено на то, чтобы собрать три поколения пациентов с резистентностью к ИТК, которые лечились повышенными дозами фурмонертиниба. Дальнейший анализ эффективности и безопасности повышения дозы фурмонертиниба у пациентов третьего поколения с лекарственной устойчивостью ИТК. Предоставить больше научно обоснованных медицинских данных для лечения третьего поколения пациентов с лекарственной устойчивостью к ИТК.