Die Wirksamkeit der doppelten Dosis Furmonertinib bei der Behandlung von Patienten mit langsamem Osimertinib-resistentem NSCLC

Den neuesten Daten des National Cancer Center aus dem Jahr 2022 zufolge nehmen die Inzidenz und Mortalität von Krebserkrankungen in China von Jahr zu Jahr zu. Im Jahr 2016 gab es in China 4,064 Millionen neue Krebspatienten, mit insgesamt 2,414 Millionen Krebstodesfällen. Darunter waren 824.000 neue Fälle von Lungenkrebs, was einem Anteil von 20,4 % entspricht, und die Zahl der Todesfälle durch Lungenkrebs betrug 657.000, was einem Anteil von 27,2 % entspricht. Die Morbidität und Mortalität von Lungenkrebs stand unter allen bösartigen Tumoren an erster Stelle. Nichtkleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) macht etwa 80 % aller Lungenkrebsarten aus, wobei die Mutation des epidermalen Faktor-Wachstumsrezeptors (EGFR) das häufigste auslösende Gen für NSCLC ist. Etwa 50 % der chinesischen Patienten tragen diese Genmutation. Die Exon-19-Deletionsmutation (19Del) und die Exon-21-L858R-Punktmutation (L858R) werden als „klassische Mutationen“ bezeichnet und machen etwa 90 % aller Mutationstypen aus.

Mit der schrittweisen Einführung der dritten Generation von EGFR-TKI in die Klinik wurden die Überlebensvorteile von Patienten mit NSCLC mit positiver klassischer EGFR-Mutation kontinuierlich durchbrochen. Die FLAURA-Studie zeigte, dass die mittlere progressionsfreie Überlebenszeit (mPFS) von Osimertinib in der Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenen NSCLC-Patienten mit positiver EGFR-Mutation signifikant besser war als die von Gefitinib (18,9 Monate vs. 10,2 Monate, HR 0,46 (P < 0,001). ). Darüber hinaus wurden in den letzten Jahren auch die inländischen EGFR-TKI der dritten Generation, Ametinib, Vometenil usw., in China gelistet. Unabhängig von der Überlebenszeit oder der Lebensqualität hat die dritte Generation des EGFR-TKI den Patienten klinisch signifikante Verbesserungen gebracht. Derzeit haben sowohl ausländische NCCN-Richtlinien als auch inländische CSCO-Richtlinien die dritte Generation von EGFR-TKI als Standardschema für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit positiver klassischer EGFR-Mutation übernommen.

Mit der breiten Anwendung des EGFR-TKI der dritten Generation wird jedoch das Problem der Arzneimittelresistenz des TKI der dritten Generation immer offensichtlicher. Der Zeitpunkt der Listung und Anwendung des TKI der dritten Generation in China konzentriert sich auf das Jahr 2021, während sich die mPFS des EGFR-TKI der dritten Generation auf 18 bis 22 Monate konzentriert. Daher ist zu erwarten, dass sich das Problem der Arzneimittelresistenz bei TKI der dritten Generation in den nächsten Jahren weiter verschärfen wird. Derzeit gibt es nach der TKI-Resistenz oder dem Fortschritt der dritten Generation keinen standardisierten und einheitlichen Behandlungsplan. Die dritte Generation der TKI-Arzneimittelresistenz ist zu einem sehr dringenden und großen klinischen Problem geworden. Daher besteht ein dringender Bedarf an der Durchführung klinischer oder realer Studien im Zusammenhang mit der TKI-Arzneimittelresistenz der dritten Generation, um mehr oder bessere Lösungen für die Behandlung der TKI-Arzneimittelresistenz der dritten Generation zu finden und so mehr potenzielle Behandlungsmöglichkeiten für die TKI-Arzneimittelresistenz der dritten Generation zu schaffen Patienten mit TKI-Resistenz der dritten Generation.

Derzeit umfasst die Forschungsrichtung der TKI-Arzneimittelresistenztherapie der dritten Generation eine Immunkombinationstherapie (wie Xindimazumab + Chemotherapie + antiangiogene Arzneimittel) und eine gezielte Präzisionskombinationstherapie (EGFR-TKI kombiniert mit MET-TKI, EGFR-TK kombiniert mit). RET-TKI usw.), Antikörperkopplungsmedikamente (ADC), bispezifische Antikörper, EGFR-TKI der vierten Generation usw. Bei den oben genannten Behandlungen können jedoch Probleme wie unzureichende Verfügbarkeit von Medikamenten, übermäßige Nebenwirkungen oder eine kürzere als erwartete Überlebenszeit auftreten. Zusätzlich zu der oben genannten Richtung ist nach der TKI-Resistenz der dritten Generation auch die Herausforderung, TKI der dritten Generation mit erhöhter Dosis zu verwenden, eine der Optionen, die in der klinischen Praxis eingesetzt werden können, was ebenfalls einen vorläufigen klinischen Wert zeigt echte Welt.

Fumetinib-Methansulfonat (AST2828) ist der irreversible TKI der dritten Generation. Derzeit hat die NMPA Fumetinib für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit positiver EGFR-Mutation (19Del/L858R) und für die Zweitlinienbehandlung (Posterlinientherapie) für Patienten mit Krankheitsprogression mit T790M-Mutation während oder nach der Behandlung zugelassen EGFR-TKI-Behandlung. Die Ergebnisse der klinischen IIB-Phase-Studie zeigten, dass bei fortgeschrittenen NSCLC-Patienten mit positiver T790M-Mutation die ORR bei der empfohlenen Dosis von 80 mg/Tag bis zu 74,1 % betrug und das mittlere PFS 9,6 Monate betrug. Die Ergebnisse der dritten Phase der FURLONG-Studie zeigten, dass das mPFS von Patienten mit fortgeschrittenem EGFR-Mutation-positivem (19Del/L858R) NSCLC, die mit Furmonertinib behandelt wurden, signifikant besser war als das von Gefitinib (20,8 Monate). VS 11,1 Monate, HR=0,44,P < 0,0001). Im Allgemeinen zeigte die herkömmliche Dosis von Furmonertinib sowohl in der Erstlinien- als auch in der Zweitlinienbehandlung von fortgeschrittenem NSCLC mit klassischer EGFR-Mutation eine gute therapeutische Wirkung.

Gleichzeitig erhielten einige Patienten in klinischen Studien der Phasen I und I/II Tagesdosen von 160 mg (n = 53) und 240 mg (n = 18), und es wurde keine dosislimitierende Toxizität beobachtet. Verglichen mit der 80-mg-Dosisgruppe waren die wichtigsten Anstiege der Häufigkeit von Nebenwirkungen erhöhte Alaninaminotransferase (80 mg 17,5 % 1600240 mg 35,2 %), verringerte Anzahl weißer Blutkörperchen (80 mg 13,8 % 1600240 mg 29,6 %), verringerte Neutrophilenzahl (80 mg 7,8 %). 1600240 mg 18,3 %), erhöhtes Serumkreatinin (80 mg 7,5 % 1600240 mg 18,3), Durchfall (80 mg 6,7 % 1600240 mg 15,5 %). Anämie (80 mg 6,0 % Metrologie 1600240 mg 23,9 %). Die hauptsächliche erhöhte Inzidenz von Nebenwirkungen in der 160-240-mg-Dosisgruppe im Vergleich zur 80-mg-Dosisgruppe ≥ 3 war Anämie (80 mg 0 % bzw. 1600–240 mg 4,2 %). Die Ergebnisse dieser Phase-I/II-Studie zeigten, dass erhöhte Dosen von Furmonertinib eine akzeptable Sicherheit und Verträglichkeit aufrechterhielten.

Zheng et al. berichteten über einen Fall einer erfolgreichen Rettungsbehandlung mit Furmonertinib 160 mg/Tag nach Osimertinib-Resistenz. Die klinische Wirksamkeit von Oxetinib hielt bei diesem Patienten nur 7 Monate an, gefolgt von der sequenziellen Anwendung von Furmonertinib 160 mg/Tag. Nach zweiwöchiger Behandlung war der Tumor deutlich reduziert und die Atemwegsbeschwerden deutlich besser geworden. Gleichzeitig waren die intrakraniellen Läsionen der Patienten nach einem Monat Behandlung vollständig gelindert. Dieser Fall legt nahe, dass die Verwendung erhöhter Dosen von Furmonertinib eine potenzielle Behandlungsoption für Patienten mit Arzneimittelresistenz gegen Osimertinib sein könnte. In einer weiteren realen Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von 160 mg Furmonertinib pro Tag bei Patienten mit drei Generationen EGFR-TKI-Arzneimittelresistenz untersucht. Bei 39 Patienten betrugen das mittlere PFS und OS von Furmonertinib 160 mg/Tag 4,7 Monate bzw. 7,53 Monate. Unter anderem zeigte es eine bessere therapeutische Wirkung bei der dritten Generation von TKI-Patienten mit intrakranieller Progression, mit einem mittleren PFS von 5,45 Monaten und einem mittleren OS von 9,75 Monaten. Die wichtigsten Nebenwirkungen waren Anämie, Lymphozytopenie, Durchfall usw. Es wurde kein neues Sicherheitssignal beobachtet. Diese reale Studie validiert vorläufig die Wirksamkeit und Sicherheit einer erhöhten Dosis Furmonertinib (160 mg/Tag) bei Patienten mit TKI-Arzneimittelresistenz der dritten Generation.

Zusammenfassend sagen die Forscher voraus, dass eine höhere Dosis von 160 mg/Tag bei TKI-resistenten Patienten der dritten Generation möglicherweise ein besseres Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweist, was den Wert weiterer Untersuchungen hat. Daher zielt diese reale Studie darauf ab, drei Generationen von TKI-resistenten Patienten zu sammeln, die mit erhöhten Dosen von Furmonertinib behandelt wurden. Weitere Analyse der Wirksamkeit und Sicherheit einer Verbesserung der Furmonertinib-Dosis bei der dritten Generation von Patienten mit TKI-Arzneimittelresistenz. Bereitstellung weiterer evidenzbasierter medizinischer Erkenntnisse für die Behandlung der dritten Generation von Patienten mit Arzneimittelresistenz gegen TKI.