A eficácia do furmonertinibe em dose dupla no tratamento de pacientes com NSCLC lento resistente ao osimertinibe

De acordo com os últimos dados divulgados pelo Centro Nacional do Câncer em 2022, a incidência e a mortalidade do câncer na China aumentam ano a ano. Houve 4,064 milhões de novos pacientes com câncer na China em 2016, com um total de 2,414 milhões de mortes por câncer. Entre eles, 824 mil foram novos casos de câncer de pulmão, representando 20,4%, e o número de mortes por câncer de pulmão foi de 657 mil, representando 27,2%. A morbidade e mortalidade do câncer de pulmão ocuparam o primeiro lugar entre todos os tumores malignos. O câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) é responsável por cerca de 80% de todos os tipos de câncer de pulmão, dos quais a mutação do receptor de crescimento do fator epidérmico (EGFR) é o gene condutor mais comum do NSCLC. Cerca de 50% dos pacientes chineses são portadores dessa mutação genética. A mutação de deleção do éxon 19 (19Del) e a mutação pontual do éxon 21 L858R (L858R) são chamadas de "mutações clássicas", representando cerca de 90% de todos os tipos de mutação.

Com a terceira geração de EGFR-TKI entrando gradualmente na clínica, os benefícios de sobrevivência de pacientes com NSCLC positivo para mutação clássica de EGFR têm sido continuamente quebrados. O estudo FLAURA mostrou que o tempo médio de sobrevida livre de progressão (mPFS) de Osimertinib foi significativamente melhor do que o de gefitinib no tratamento de primeira linha de pacientes com CPNPC avançado com mutação EGFR positiva (18,9 meses VS 10,2 meses, HR 0,46 (P < 0,001 ). Além disso, o EGFR-TKI doméstico de terceira geração, ametinib, vometenil e assim por diante, também foi listado na China nos últimos anos. Não importa em termos de tempo de sobrevivência ou qualidade de vida, a terceira geração do EGFR-TKI trouxe melhora clinicamente significativa aos pacientes. Atualmente, tanto as diretrizes estrangeiras da NCCN quanto as diretrizes nacionais da CSCO adotaram a terceira geração de EGFR-TKI como esquema padrão para o tratamento de primeira linha de pacientes positivos para mutação clássica de EGFR.

No entanto, com a ampla aplicação do EGFR-TKI de terceira geração, o problema da resistência aos medicamentos do TKI de terceira geração está se tornando cada vez mais óbvio. O tempo de listagem e aplicação do TKI de terceira geração na China está concentrado em torno de 2021, enquanto o mPFS do EGFR-TKI de terceira geração está concentrado entre 18-22 meses. Portanto, pode-se esperar que o problema da resistência aos medicamentos na terceira geração de TKI possa continuar a se intensificar nos próximos anos. Atualmente, após a resistência ou progresso do TKI de terceira geração, não existe um plano de tratamento padrão e unificado. A terceira geração de resistência aos medicamentos TKI tornou-se um problema clínico muito urgente e enorme. Portanto, há uma necessidade urgente de realizar estudos clínicos ou do mundo real relacionados à resistência aos medicamentos TKI de terceira geração para explorar mais ou melhores soluções após a resistência aos medicamentos TKI de terceira geração, de modo a trazer mais opções potenciais de tratamento para o pacientes resistentes aos medicamentos TKI de terceira geração.

Atualmente, a direção de exploração da terapia de resistência a medicamentos TKI de terceira geração inclui terapia de combinação imunológica (como Xindimazumabe + quimioterapia + medicamentos antiangiogênicos), terapia combinada de precisão (EGFR-TKI combinado com MET-TKI, EGFR-TK combinado com RET-TKI, etc.), drogas de acoplamento de anticorpos (ADC), anticorpos biespecíficos, EGFR-TKI de quarta geração e assim por diante. No entanto, os tratamentos acima podem enfrentar problemas como acessibilidade insuficiente aos medicamentos, reações adversas excessivas ou tempo de sobrevivência inferior ao esperado. Além do direcionamento acima, após a resistência aos TKI de terceira geração, o desafio de utilizar o TKI de terceira geração com dose aumentada também é uma das opções que podem ser utilizadas na prática clínica, o que também apresenta valor clínico preliminar no mundo real.

O metanossulfonato de fumetinibe (AST2828) é o TKI irreversível de terceira geração. Atualmente, a NMPA aprovou o fumetinibe para tratamento de primeira linha de pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático com mutação EGFR positiva (19Del/L858R) e tratamento de segunda linha (linha posterior) para pacientes com progressão da doença com mutação T790M durante ou após Tratamento com EGFR-TKI. Os resultados do seu estudo clínico de fase IIB mostraram que para pacientes com CPNPC avançado com mutação T790M positiva, a ORR na dose recomendada de 80 mg/dias foi tão alta quanto 74,1%, e a PFS mediana foi de 9,6 meses. Os resultados do estudo FURLONG de fase III mostraram que o mPFS de pacientes com NSCLC com mutação EGFR avançada positiva (19Del/L858R) tratados com Furmonertinib foi significativamente melhor do que o de gefitinib (20,8 meses VS 11,1 meses, HR = 0,44, P < 0,0001). Em geral, a dose convencional de Furmonertinib mostrou um bom efeito terapêutico tanto no tratamento de primeira como de segunda linha do CPNPC avançado com mutação clássica do EGFR.

Ao mesmo tempo, em ensaios clínicos de fase I e I/II, alguns pacientes receberam doses diárias de 160 mg (n = 53) e 240 mg (n = 18), e não foi observada toxicidade limitante da dose. Em comparação com o grupo de dose de 80 mg, os principais aumentos na incidência de reações adversas foram aumento da alanina aminotransferase (80 mg 17,5% 1600240 mg 35,2%), diminuição da contagem de glóbulos brancos (80 mg 13,8% 1600240 mg 29,6%), diminuição da contagem de neutrófilos (80 mg 7,8% 1600240 mg 18,3%), aumento da creatinina sérica (80 mg 7,5% 1600240 mg 18,3), diarreia (80 mg 6,7% 1600240 mg 15,5%). Anemia (80mg 6,0% metrologia 1600240mg 23,9%). O principal aumento na incidência de reações adversas no grupo de dose de 160-240 mg em comparação com o grupo de dose de 80 mg ≥ 3 foi anemia (80 mg 0% meme 1600240 mg 4,2%). Os resultados deste estudo de fase I/II mostraram que doses aumentadas de Furmonertinib mantiveram segurança e tolerância aceitáveis.

Zheng et al relataram um caso de tratamento de resgate bem-sucedido com Furmonertinibe 160mg/d após resistência ao Osimertinibe. A eficácia clínica do oxetinibe neste paciente durou apenas 7 meses, seguida do uso sequencial de Furmonertinibe 160mg/d. Após duas semanas de tratamento, o tumor foi significativamente reduzido e os sintomas respiratórios melhoraram significativamente. Ao mesmo tempo, as lesões intracranianas dos pacientes foram completamente aliviadas após 1 mês de tratamento. Este caso sugere que o uso de doses aumentadas de Furmonertinibe pode ser uma opção potencial de tratamento para pacientes com resistência medicamentosa ao Osimertinibe. Outro estudo do mundo real explorou a eficácia e segurança de 160 mg/d de Furmonertinibe em pacientes com três gerações de resistência aos medicamentos EGFR-TKI. Em 39 pacientes, a mediana de PFS e OS de Furmonertinibe 160mg/d foi de 4,7 meses e 7,53 meses, respectivamente. Entre eles, mostrou melhor efeito terapêutico para a terceira geração de pacientes com TKI com progressão intracraniana, com PFS mediana de 5,45 meses e SG mediana de 9,75 meses. As principais reações adversas foram anemia, linfocitopenia, diarreia e assim por diante. Nenhum novo sinal de segurança foi observado. Este estudo do mundo real valida preliminarmente a eficácia e segurança da dose aumentada de Furmonertinib (160 mg/d) em pacientes com resistência aos medicamentos TKI de terceira geração.

Resumindo, os investigadores prevêem que uma dose mais elevada de 160 mg/d em pacientes resistentes aos TKI de terceira geração pode ter uma melhor relação benefício-risco, o que tem o valor de uma exploração mais aprofundada. Portanto, este estudo do mundo real pretende coletar três gerações de pacientes resistentes aos TKI que foram tratados com doses aumentadas de Furmonertinib. Para analisar ainda mais a eficácia e segurança de melhorar a dose de Furmonertinibe na terceira geração de pacientes com resistência aos medicamentos TKI. Fornecer mais evidências médicas baseadas em evidências para o tratamento da terceira geração de pacientes com resistência aos medicamentos TKI.