Kaksinkertaisen annoksen furmonertinibin teho potilaiden hoidossa, joilla on hidas osimertinibiresistentti NSCLC

Kansallisen syöpäkeskuksen vuonna 2022 julkaisemien uusimpien tietojen mukaan syövän ilmaantuvuus ja kuolleisuus lisääntyvät Kiinassa vuosi vuodelta. Kiinassa on 4,064 miljoonaa uutta syöpäpotilasta vuonna 2016 ja yhteensä 2,414 miljoonaa syöpäkuolemaa. Niistä uusia keuhkosyöpätapauksia oli 824 000, mikä vastaa 20,4 %, ja keuhkosyöpäkuolemien määrä oli 657 000, mikä vastaa 27,2 %. Keuhkosyövän sairastavuus ja kuolleisuus sijoittui ensimmäiseksi pahanlaatuisten kasvainten joukossa. Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) muodostaa noin 80 % kaikista keuhkosyöpätyypeistä, joista epidermaalisen tekijän kasvureseptorin (EGFR) mutaatio on NSCLC:n yleisin ajogeeni. Noin 50 prosentilla kiinalaisista potilaista on tämä geenimutaatio. Eksonin 19 deleetiomutaatiota (19Del) ja eksonin 21 L858R-pistemutaatiota (L858R) kutsutaan "klassisiksi mutaatioiksi", jotka muodostavat noin 90 % kaikista mutaatiotyypeistä.

Kolmannen sukupolven EGFR-TKI:n tullessa vähitellen klinikalle, EGFR-klassisen mutaatiopositiivisen NSCLC:n potilaiden eloonjäämisedut ovat murtuneet jatkuvasti. FLAURA-tutkimus osoitti, että osimertinibin mediaani etenemisvapaa eloonjäämisaika (mPFS) oli merkittävästi parempi kuin gefitinibin ensilinjan hoidossa pitkälle edenneillä NSCLC-potilailla, joilla oli positiivinen EGFR-mutaatio (18,9 kuukautta VS 10,2 kuukautta, HR 0,46 (P < 0,001). ). Lisäksi kolmannen sukupolven kotimainen EGFR-TKI ametinibi, vometeniili ja niin edelleen on viime vuosina listattu Kiinassa. Ei ole väliä eloonjäämisajan tai elämänlaadun suhteen, kolmannen sukupolven EGFR-TKI on tuonut potilaille kliinisesti merkittävää parannusta. Tällä hetkellä sekä ulkomaiset NCCN-ohjeet että kotimaiset CSCO-ohjeet ovat ottaneet kolmannen sukupolven EGFR-TKI:n vakiojärjestelmänä klassisen EGFR-mutaatiopositiivisten potilaiden ensilinjan hoitoon.

Kolmannen sukupolven EGFR-TKI:n laajan käytön myötä kolmannen sukupolven TKI:n lääkeresistenssiongelma on kuitenkin tulossa yhä ilmeisemmäksi. Kolmannen sukupolven TKI:n listaus- ja käyttöönottoaika Kiinassa on keskittynyt vuoteen 2021, kun taas kolmannen sukupolven EGFR-TKI:n mPFS on keskittynyt 18-22 kuukauden väliin. Siksi voidaan olettaa, että lääkeresistenssiongelma TKI:n kolmannessa sukupolvessa voi edelleen pahentua lähivuosina. Tällä hetkellä, kolmannen sukupolven TKI-resistenssin tai etenemisen jälkeen, ei ole olemassa standardia ja yhtenäistä hoitosuunnitelmaa. Kolmannen sukupolven TKI-lääkeresistenssistä on tullut erittäin kiireellinen ja valtava kliininen ongelma. Siksi on kiireellisesti tehtävä kliinisiä tai tosielämän tutkimuksia, jotka liittyvät kolmannen sukupolven TKI-lääkeresistenssiin, jotta löydettäisiin enemmän tai parempia ratkaisuja kolmannen sukupolven TKI-lääkeresistenssin jälkeen, jotta saataisiin lisää mahdollisia hoitovaihtoehtoja kolmannen sukupolven TKI-lääkeresistentit potilaat.

Tällä hetkellä kolmannen sukupolven TKI-lääkeresistenssihoidon tutkimussuuntaan kuuluu immuuniyhdistelmähoito (kuten Xindimatsumabi + kemoterapia + antiangiogeeniset lääkkeet), tarkkuuskohdennettu yhdistelmähoito (EGFR-TKI yhdistettynä MET-TKI:hen, EGFR-TK yhdistettynä RET-TKI jne.), vasta-ainekytkentälääkkeet (ADC), bispesifiset vasta-aineet, neljännen sukupolven EGFR-TKI ja niin edelleen. Edellä mainituissa hoidoissa voi kuitenkin olla ongelmia, kuten riittämätön lääkkeiden saatavuus, liialliset haittavaikutukset tai odotettua lyhyempi eloonjäämisaika. Edellä mainitun suunnan lisäksi kolmannen sukupolven TKI-resistenssin jälkeen haaste käyttää kolmannen sukupolven TKI:tä korotetulla annoksella on myös yksi kliinisessä käytännössä käytettävissä olevista vaihtoehdoista, mikä osoittaa myös alustavaa kliinistä arvoa. todellista maailmaa.

Fumetinibimetaanisulfonaatti (AST2828) on kolmannen sukupolven irreversiibeli TKI. Tällä hetkellä NMPA on hyväksynyt fumetinibin ensilinjan hoitoon paikallisesti edenneiden tai metastaattisten NSCLC-potilaiden, joilla on positiivinen EGFR-mutaatio (19Del/L858R), ja toisen linjan (posterior-line) hoitoon potilaille, joiden sairaus etenee T790M-mutaation aikana tai sen jälkeen. EGFR-TKI-hoito. Sen IIB-vaiheen kliinisen tutkimuksen tulokset osoittivat, että pitkälle edenneiden NSCLC-potilaiden, joilla oli positiivinen T790M-mutaatio, ORR suositellulla annoksella 80 mg/vrk oli jopa 74,1 % ja mediaani PFS oli 9,6 kuukautta. III vaiheen FURLONG-tutkimuksen tulokset osoittivat, että edenneen EGFR-mutaatiopositiivisten (19Del/L858R) NSCLC-potilaiden mPFS, joita hoidettiin Furmonertinibillä, oli merkittävästi parempi kuin gefitinibillä (20,8 kuukautta). VS 11,1 kuukautta, HR=0,44, P < 0,0001). Yleisesti ottaen perinteinen furmonertinibin annos osoitti hyvän terapeuttisen vaikutuksen sekä ensimmäisen että toisen linjan hoidossa edenneen NSCLC:n, jossa on klassinen EGFR-mutaatio, hoidossa.

Samanaikaisesti faasin I ja I/II kliinisissä tutkimuksissa jotkut potilaat saivat 160 mg:n (n = 53) ja 240 mg:n (n = 18) päivittäisiä annoksia, eikä annosta rajoittavaa toksisuutta havaittu. Verrattuna 80 mg:n annosryhmään, haittavaikutusten ilmaantuvuuden pääasiallinen lisäys oli lisääntynyt alaniiniaminotransferaasi (80 mg 17,5 % 1600240 mg 35,2 %), vähentynyt valkosolujen määrä (80 mg 13,8 % 1600240 mg, 7 % hiljentynyt 29,0 trophila (8.8 %) 1600240mg 18.3%), seerumin kreatiniinin nousu (80mg 7.5% 1600240mg 18.3), ripuli (80mg 6.7% 1600240mg 15.5%). Anemia (80mg 6,0% metrologia 1600240mg 23,9%). Suurin lisääntynyt haittavaikutusten ilmaantuvuus 160–240 mg:n annosryhmässä verrattuna 80 mg:n annosryhmään ≥ 3 oli anemia (80 mg 0 % meemi 1600240 mg 4,2 %). Tämän vaiheen I/II tutkimuksen tulokset osoittivat, että Furmonertinib-annokset lisäsivät hyväksyttävän turvallisuuden ja sietokyvyn.

Zheng ym. raportoivat onnistuneesta pelastushoidosta furmonertinibillä 160 mg/d osimertinibiresistenssin jälkeen. Oksetinibin kliininen teho tällä potilaalla kesti vain 7 kuukautta, minkä jälkeen furmonertinibin peräkkäinen käyttö 160 mg/d. Kahden viikon hoidon jälkeen kasvain väheni merkittävästi ja hengitystieoireet paranivat merkittävästi. Samaan aikaan potilaiden kallonsisäiset leesiot helpottivat täysin 1 kuukauden hoidon jälkeen. Tämä tapaus viittaa siihen, että furmonertinibi-annosten käyttö voi olla mahdollinen hoitovaihtoehto potilaille, jotka ovat resistenttejä osimertinibille. Toinen tosielämän tutkimus tutki 160 mg/d furmonertinibin tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla oli kolmen sukupolven EGFR-TKI-lääkeresistenssi. 39 potilaalla furmonertinibin 160 mg/d PFS:n mediaani oli 4,7 kuukautta ja OS 7,53 kuukautta. Niiden joukossa se osoitti paremman terapeuttisen vaikutuksen kolmannen sukupolven TKI-potilailla, joilla oli kallonsisäinen eteneminen, mediaani PFS oli 5,45 kuukautta ja mediaani OS 9,75 kuukautta. Tärkeimmät haittavaikutukset olivat anemia, lymfosytopenia, ripuli ja niin edelleen. Uusia turvasignaaleja ei havaittu. Tämä tosielämän tutkimus vahvistaa alustavasti suurennetun furmonertinibin (160 mg/d) tehon ja turvallisuuden potilailla, joilla on kolmannen sukupolven TKI-lääkeresistenssi.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tutkijat ennustavat, että suuremmalla annoksella 160 mg/d kolmannen sukupolven TKI-resistenteillä potilailla voi olla parempi hyöty-riskisuhde, mikä on lisätutkimuksen arvoista. Siksi tämän tosielämän tutkimuksen tarkoituksena on kerätä kolme sukupolvea TKI-resistenttejä potilaita, joita on hoidettu suuremmilla annoksilla furmonertinibia. Analysoida edelleen furmonertinibin annoksen parantamisen tehokkuutta ja turvallisuutta kolmannen sukupolven potilailla, joilla on TKI-lääkeresistenssi. Tarjota enemmän näyttöön perustuvaa lääketieteellistä näyttöä kolmannen sukupolven potilaiden hoitoon, joilla on lääkeresistenssi TKI:lle.