오시머티닙 내성이 느린 NSCLC 환자 치료에서 푸르모네르티닙 이중 투여의 효능

2022년 국립암센터가 발표한 최신 자료에 따르면, 중국의 암 발병률과 사망률은 해마다 증가하고 있다. 2016년 중국의 신규 암환자는 406만4000명, 암 사망자는 241만4000명이다. 이 중 폐암 신규환자는 82만4000명으로 20.4%를 차지했고, 폐암 사망자는 65만7000명으로 27.2%를 차지했다. 폐암의 이환율과 사망률은 모든 악성 종양 중에서 1위를 차지했습니다. 비소세포폐암(NSCLC)은 모든 폐암 유형의 약 80%를 차지하며, 그 중 표피인자 성장 수용체(EGFR) 돌연변이가 NSCLC의 가장 흔한 유발 유전자입니다. 중국 환자의 약 50%가 이 유전자 돌연변이를 가지고 있습니다. 엑손 19 결실 돌연변이(19Del)와 엑손 21 L858R 점 돌연변이(L858R)는 "고전적 돌연변이"라고 불리며, 모든 돌연변이 유형의 약 90%를 차지합니다.

3세대 EGFR-TKI가 점차 임상에 진입함에 따라 EGFR 고전적 돌연변이 양성 NSCLC 환자의 생존 이점이 지속적으로 깨졌습니다. FLAURA 연구에서는 EGFR 돌연변이 양성 진행성 NSCLC 환자의 1차 치료에서 오시머티닙의 무진행 생존 기간 중앙값(mPFS)이 게피티닙보다 유의하게 더 나은 것으로 나타났습니다(18.9개월 VS 10.2개월, HR 0.46(P < 0.001). ). 또한 최근에는 3세대 국산 EGFR-TKI 아메티닙, 보메테닐 등도 중국에 상장됐다. 생존 시간이나 삶의 질 측면에서 3세대 EGFR-TKI는 환자에게 임상적으로 상당한 개선을 가져왔습니다. 현재 해외 NCCN 가이드라인과 국내 CSCO 가이드라인 모두 3세대 EGFR-TKI를 EGFR 고전적 돌연변이 양성 환자의 1차 치료 표준 계획으로 채택하고 있다.

그러나 3세대 EGFR-TKI의 폭넓은 적용으로 인해 3세대 TKI의 약물내성 문제는 점점 더 명백해지고 있다. 3세대 TKI의 중국 상장 및 적용 시점은 2021년경에 집중되는 반면, 3세대 EGFR-TKI의 mPFS는 18~22개월에 집중된다. 따라서 3세대 TKI의 약물내성 문제는 향후 몇 년간 계속해서 심화될 것으로 예상할 수 있다. 현재 3세대 TKI 저항 또는 진행 이후에는 표준적이고 통일된 치료 계획이 없습니다. 3세대 TKI 약물 내성은 매우 시급하고 거대한 임상적 문제가 되었습니다. 따라서 3세대 TKI 약물 내성에 대한 더 많은 잠재적인 치료 옵션을 제공하기 위해 3세대 TKI 약물 내성 이후에 더 많거나 더 나은 솔루션을 탐색하기 위해 3세대 TKI 약물 내성과 관련된 임상 또는 실제 연구를 수행하는 것이 시급합니다. 3세대 TKI 약물 내성 환자.

현재 3세대 TKI 약물내성치료제의 탐구 방향에는 면역병용요법(신디마주맙+화학요법+항혈관신생약물), 정밀표적병용요법(EGFR-TKI와 MET-TKI 병용, EGFR-TK와 MET-TK 병용) 등이 있다. RET-TKI 등), 항체결합약물(ADC), 이중항체, 4세대-EGFR-TKI 등이 있습니다. 그러나 위 치료법들은 약물 접근성이 부족하거나, 이상반응이 과도하거나, 기대 생존기간보다 짧은 등의 문제에 직면할 수 있다. 위의 방향 외에도 3세대 TKI 내성 이후 3세대 TKI를 증량하여 사용하는 도전도 임상에서 사용할 수 있는 옵션 중 하나이며, 이는 임상에서도 예비적인 임상 가치를 보여줍니다. 현실 세계.

푸메티닙 메탄설포네이트(AST2828)는 3세대 비가역적 TKI입니다. 현재 NMPA는 양성 EGFR 돌연변이(19Del/L858R)가 있는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자의 1차 치료와 도중 또는 그 이후에 T790M 돌연변이가 있는 질병 진행 환자의 2차(후방) 치료로 푸메티닙을 승인했습니다. EGFR-TKI 치료. IIB상 임상 연구 결과, 양성 T790M 돌연변이가 있는 진행성 NSCLC 환자의 경우 권장 용량인 80mg/일에서 ORR은 74.1%로 높았고 PFS 중앙값은 9.6개월인 것으로 나타났다. 3상 FURLONG 연구 결과, 푸르모네르티닙으로 치료받은 진행성 EGFR 돌연변이 양성(19Del/L858R) NSCLC 환자의 mPFS는 게피티닙(20.8개월)보다 유의하게 우수한 것으로 나타났다. VS 11.1개월, HR=0.44,P < 0.0001). 일반적으로 푸르모네르티닙의 기존 용량은 고전적 EGFR 돌연변이가 있는 진행성 NSCLC의 1차 치료와 2차 치료 모두에서 우수한 치료 효과를 나타냈습니다.

동시에, 1상 및 1/2상 임상시험에서 일부 환자에게 1일 160mg(n = 53) 및 240mg(n = 18) 용량을 투여했지만 용량 제한 독성은 관찰되지 않았습니다. 80mg 투여군과 비교하여 이상반응 발생률의 주요 증가는 알라닌아미노전이효소 증가(80mg 17.5% 1600240mg 35.2%), 백혈구수 감소(80mg 13.8% 1600240mg 29.6%), 호중구수 감소(80mg 7.8%)였다. 1600240mg 18.3%), 혈청 크레아티닌 증가(80mg 7.5% 1600240mg 18.3), 설사(80mg 6.7% 1600240mg 15.5%). 빈혈(80mg 6.0% 계측 1600240mg 23.9%). 80mg 투여군 ≥3에 비해 160~240mg 투여군에서 이상반응 발생률 증가의 주요 원인은 빈혈(80mg 0% meme 1600240mg 4.2%)이었다. 이번 I/II상 연구 결과에 따르면 Furmonertinib의 용량을 늘리면 허용 가능한 안전성과 내약성이 유지되는 것으로 나타났습니다.

Zheng 등은 Osimertinib 내성 이후 Furmonertinib 160mg/d로 구제 치료에 성공한 사례를 보고했습니다. 이 환자에 대한 옥세티닙의 임상적 효능은 7개월 동안만 지속되었으며 이후 Furmonertinib 160mg/d를 순차적으로 사용했습니다. 2주 치료 후 종양이 현저히 줄어들었고 호흡기 증상도 크게 호전됐다. 동시에, 환자들의 두개내 병변은 치료 1개월 후에 완전히 완화되었다. 이 사례는 Furmonertinib의 용량을 늘리는 것이 오시머티닙에 대한 약물 내성이 있는 환자에게 잠재적인 치료 옵션이 될 수 있음을 시사합니다. 또 다른 실제 연구에서는 3세대 EGFR-TKI 약물 내성 환자를 대상으로 160mg/d Furmonertinib의 효능과 안전성을 조사했습니다. 39명의 환자에서 Furmonertinib 160mg/d의 PFS 및 OS 중앙값은 각각 4.7개월 및 7.53개월이었습니다. 이 중 두개내 진행이 있는 3세대 TKI 환자에서 더 나은 치료 효과를 보였으며 PFS 중앙값은 5.45개월, OS 중앙값은 9.75개월이었다. 주요 이상반응은 빈혈, 림프구감소증, 설사 등이었다. 새로운 안전 신호는 관찰되지 않았습니다. 이 실제 연구는 3세대 TKI 약물 내성 환자를 대상으로 증가된 용량의 Furmonertinib(160mg/d)의 효능과 안전성을 예비적으로 검증합니다.

요약하자면, 연구자들은 3세대 TKI 내성 환자에게 160mg/d의 더 높은 용량이 더 나은 유익성-위험 비율을 가질 수 있다고 예측하며, 이는 추가 탐구의 가치가 있습니다. 따라서 이 실제 연구에서는 증가된 용량의 Furmonertinib으로 치료를 받은 3세대의 TKI 내성 환자를 수집할 계획입니다. TKI 약물 내성이 있는 3세대 환자에서 Furmonertinib 용량 개선의 효능과 안전성을 추가로 분석합니다. TKI에 대한 약물 내성이 있는 3세대 환자의 치료에 대한 더 많은 증거 기반 의학적 증거를 제공합니다.