De werkzaamheid van een dubbele dosis furmonertinib bij de behandeling van patiënten met langzaam osimertinib-resistent NSCLC

Volgens de laatste gegevens die in 2022 door het National Cancer Center zijn vrijgegeven, nemen de incidentie en mortaliteit van kanker in China jaar na jaar toe. Er zijn in 2016 4,064 miljoen nieuwe kankerpatiënten in China, met in totaal 2,414 miljoen sterfgevallen door kanker. Onder hen waren 824.000 nieuwe gevallen van longkanker, goed voor 20,4%, en het aantal sterfgevallen door longkanker bedroeg 657.000, goed voor 27,2%. De morbiditeit en mortaliteit van longkanker stonden op de eerste plaats van alle kwaadaardige tumoren. Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) is verantwoordelijk voor ongeveer 80% van alle typen longkanker, waarvan de mutatie in de epidermale factorgroeireceptor (EGFR) het meest voorkomende drijvende gen is voor NSCLC. Ongeveer 50% van de Chinese patiënten draagt ​​deze genmutatie. Exon 19-deletiemutatie (19Del) en exon 21 L858R-puntmutatie (L858R) worden "klassieke mutaties" genoemd, die ongeveer 90% van alle mutatietypen vertegenwoordigen.

Nu de derde generatie EGFR-TKI geleidelijk de kliniek binnenkomt, zijn de overlevingsvoordelen van patiënten met EGFR klassieke mutatie-positieve NSCLC voortdurend doorbroken. Het FLAURA-onderzoek toonde aan dat de mediane progressievrije overlevingstijd (mPFS) van Osimertinib significant beter was dan die van gefitinib bij de eerstelijnsbehandeling van gevorderde NSCLC-patiënten met positieve EGFR-mutatie (18,9 maanden versus 10,2 maanden, HR 0,46 (P < 0,001). ). Bovendien zijn de binnenlandse EGFR-TKI-producten van de derde generatie, ametinib, vometenil enzovoort, de afgelopen jaren ook in China opgenomen. Ongeacht de overlevingstijd of levenskwaliteit heeft de derde generatie EGFR-TKI patiënten klinisch significante verbeteringen gebracht. Momenteel hebben zowel buitenlandse NCCN-richtlijnen als binnenlandse CSCO-richtlijnen de derde generatie EGFR-TKI als het standaardschema genomen voor de eerstelijnsbehandeling van EGFR klassieke mutatie-positieve patiënten.

Met de brede toepassing van de derde generatie EGFR-TKI wordt het probleem van geneesmiddelresistentie van de derde generatie TKI echter steeds duidelijker. De tijd van de derde generatie TKI-notering en -toepassing in China concentreert zich rond 2021, terwijl de mPFS van de derde generatie EGFR-TKI geconcentreerd is tussen 18 en 22 maanden. Daarom kan worden verwacht dat het probleem van geneesmiddelresistentie bij de derde generatie TKI de komende jaren zal blijven toenemen. Op dit moment, na de weerstand of vooruitgang van de derde generatie TKI, is er geen standaard en uniform behandelplan. De derde generatie TKI-medicijnresistentie is een zeer urgent en groot klinisch probleem geworden. Daarom is er een dringende noodzaak om klinische of praktijkstudies uit te voeren met betrekking tot de TKI-medicijnresistentie van de derde generatie om meer of betere oplossingen te onderzoeken na de TKI-medicijnresistentie van de derde generatie, om zo meer potentiële behandelingsopties voor de TKI-medicijnresistentie te bieden. TKI-medicijnresistente patiënten van de derde generatie.

Momenteel omvat de onderzoeksrichting van de TKI-medicijnresistentietherapie van de derde generatie immuuncombinatietherapie (zoals Xindimazumab + chemotherapie + anti-angiogene geneesmiddelen), nauwkeurig gerichte combinatietherapie (EGFR-TKI gecombineerd met MET-TKI, EGFR-TK gecombineerd met RET-TKI, enz.), antilichaamkoppelingsgeneesmiddelen (ADC), bispecifieke antilichamen, EGFR-TKI van de vierde generatie, enzovoort. Bovenstaande behandelingen kunnen echter te maken krijgen met problemen zoals onvoldoende toegankelijkheid van geneesmiddelen, overmatige bijwerkingen of een kortere overlevingstijd dan verwacht. Naast de bovenstaande richting is, na de TKI-resistentie van de derde generatie, de uitdaging van het gebruik van de TKI van de derde generatie met verhoogde dosis ook een van de opties die in de klinische praktijk kunnen worden gebruikt, wat ook voorlopige klinische waarde laat zien in de echte wereld.

Fumetinib-methaansulfonaat (AST2828) is de derde generatie irreversibele TKI. Momenteel heeft NMPA fumetinib goedgekeurd voor de eerstelijnsbehandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC-patiënten met positieve EGFR-mutatie (19Del/L858R), en tweedelijnsbehandeling (posterieurelijn) voor patiënten met ziekteprogressie met T790M-mutatie tijdens of na de behandeling. EGFR-TKI-behandeling. De resultaten van het klinische onderzoek in de IIB-fase toonden aan dat voor gevorderde NSCLC-patiënten met een positieve T790M-mutatie de ORR bij de aanbevolen dosis van 80 mg/dag maar liefst 74,1% was, en de mediane PFS 9,6 maanden. De resultaten van het III-fase FURLONG-onderzoek toonden aan dat de mPFS van patiënten met gevorderde EGFR-mutatie-positieve (19Del/L858R) NSCLC die werden behandeld met Furmonertinib significant beter was dan die van gefitinib (20,8 maanden). VS 11,1 maanden, HR=0,44,P <0,0001). Over het algemeen vertoonde de conventionele dosis Furmonertinib een goed therapeutisch effect bij zowel eerstelijns- als tweedelijnsbehandeling van gevorderd NSCLC met klassieke EGFR-mutatie.

Tegelijkertijd kregen sommige patiënten in klinische fase I- en I/II-onderzoeken dagelijkse doses van 160 mg (n = 53) en 240 mg (n = 18), en er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen. Vergeleken met de dosisgroep van 80 mg waren de belangrijkste stijgingen in de incidentie van bijwerkingen verhoogd alanineaminotransferase (80 mg 17,5% 1600240 mg 35,2%), verlaagd aantal witte bloedcellen (80 mg 13,8% 1600240 mg 29,6%), verlaagd aantal neutrofielen (80 mg 7,8%). 1600240 mg 18,3%), verhoogd serumcreatinine (80 mg 7,5% 1600240 mg 18,3), diarree (80 mg 6,7% 1600240 mg 15,5%). Bloedarmoede (80 mg 6,0% metrologie 1600240 mg 23,9%). De belangrijkste verhoogde incidentie van bijwerkingen in de dosisgroep van 160-240 mg vergeleken met de dosisgroep 80 mg ≥ 3 was anemie (80 mg 0% meme 1600240 mg 4,2%). De resultaten van dit fase I/II-onderzoek toonden aan dat verhoogde doses Furmonertinib een aanvaardbare veiligheid en tolerantie handhaafden.

Zheng et al. rapporteerden een geval van succesvolle herstelbehandeling met Furmonertinib 160 mg/dag na resistentie tegen Osimertinib. De klinische werkzaamheid van oxetinib bij deze patiënt duurde slechts 7 maanden, gevolgd door opeenvolgend gebruik van furmonertinib 160 mg/dag. Na twee weken behandeling was de tumor aanzienlijk verminderd en waren de luchtwegklachten aanzienlijk verbeterd. Tegelijkertijd waren de intracraniale laesies van de patiënten na 1 maand behandeling volledig verdwenen. Deze casus suggereert dat het gebruik van verhoogde doses Furmonertinib een potentiële behandelingsoptie kan zijn voor patiënten met geneesmiddelresistentie tegen Osimertinib. Een ander praktijkonderzoek onderzocht de werkzaamheid en veiligheid van 160 mg/dag Furmonertinib bij patiënten met drie generaties EGFR-TKI-medicijnresistentie. Bij 39 patiënten waren de mediane PFS en OS van Furmonertinib 160 mg/dag respectievelijk 4,7 maanden en 7,53 maanden. Onder hen vertoonde het een beter therapeutisch effect voor de derde generatie TKI-patiënten met intracraniale progressie, met een mediane PFS van 5,45 maanden en een mediane OS van 9,75 maanden. De belangrijkste bijwerkingen waren bloedarmoede, lymfocytopenie, diarree enzovoort. Er werd geen nieuw veiligheidssignaal waargenomen. Deze real-world studie valideert voorlopig de werkzaamheid en veiligheid van een verhoogde dosis Furmonertinib (160 mg/dag) bij patiënten met TKI-medicijnresistentie van de derde generatie.

Samenvattend voorspellen de onderzoekers dat een hogere dosis van 160 mg/dag bij TKI-resistente patiënten van de derde generatie mogelijk een betere baten-risicoverhouding heeft, wat de waarde heeft van verder onderzoek. Daarom is deze praktijkstudie bedoeld om drie generaties TKI-resistente patiënten te verzamelen die zijn behandeld met verhoogde doses Furmonertinib. Om de werkzaamheid en veiligheid van het verbeteren van de dosis Furmonertinib bij de derde generatie patiënten met TKI-medicijnresistentie verder te analyseren. Het verschaffen van meer evidence-based medisch bewijsmateriaal voor de behandeling van de derde generatie patiënten met geneesmiddelresistentie tegen TKI.