L’efficacia di Furmonertinib a doppia dose nel trattamento di pazienti con NSCLC lento resistente a osimertinib

Secondo gli ultimi dati diffusi dal National Cancer Center nel 2022, l’incidenza e la mortalità per cancro in Cina aumentano di anno in anno. Nel 2016 in Cina ci sono stati 4.064 milioni di nuovi malati di cancro, con un totale di 2.414 milioni di decessi per cancro. Tra questi, 824.000 erano nuovi casi di cancro ai polmoni, pari al 20,4%, e il numero di decessi per cancro ai polmoni è stato di 657.000, pari al 27,2%. La morbilità e la mortalità del cancro del polmone sono al primo posto tra tutti i tumori maligni. Il cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) rappresenta circa l’80% di tutti i tipi di cancro del polmone, di cui la mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) è il gene guida più comune per l’NSCLC. Circa il 50% dei pazienti cinesi porta questa mutazione genetica. La mutazione di delezione dell'esone 19 (19Del) e la mutazione puntiforme L858R dell'esone 21 (L858R) sono chiamate "mutazioni classiche" e rappresentano circa il 90% di tutti i tipi di mutazione.

Con la progressiva entrata in campo clinico della terza generazione di EGFR-TKI, i benefici in termini di sopravvivenza dei pazienti con NSCLC positivo alla mutazione classica dell’EGFR sono stati costantemente migliorati. Lo studio FLAURA ha dimostrato che il tempo mediano di sopravvivenza libera da progressione (mPFS) di osimertinib era significativamente migliore di quello di gefitinib nel trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC avanzato con mutazione EGFR positiva (18,9 mesi VS 10,2 mesi, HR 0,46 (P < 0,001 ). Inoltre, negli ultimi anni sono stati quotati in Cina anche i farmaci EGFR-TKI domestici di terza generazione, ametinib, vometenil e così via. Indipendentemente dal tempo di sopravvivenza o dalla qualità della vita, la terza generazione di EGFR-TKI ha apportato ai pazienti un miglioramento clinicamente significativo. Allo stato attuale, sia le linee guida straniere del NCCN che le linee guida nazionali del CSCO hanno adottato la terza generazione di EGFR-TKI come schema standard per il trattamento di prima linea dei pazienti positivi alla mutazione classica dell’EGFR.

Tuttavia, con l’ampia applicazione dell’EGFR-TKI di terza generazione, il problema della resistenza ai farmaci dei TKI di terza generazione sta diventando sempre più evidente. Il tempo dell’inserimento e dell’applicazione del TKI di terza generazione in Cina è concentrato intorno al 2021, mentre il mPFS dell’EGFR-TKI di terza generazione è concentrato tra 18 e 22 mesi. Pertanto è prevedibile che il problema della resistenza ai farmaci nella terza generazione di TKI possa continuare ad intensificarsi nei prossimi anni. Al momento, dopo la resistenza o il progresso dei TKI di terza generazione, non esiste un piano di trattamento standard e unificato. La terza generazione di resistenza ai farmaci TKI è diventata un problema clinico molto urgente ed enorme. Pertanto, c'è un urgente bisogno di condurre studi clinici o reali relativi alla resistenza ai farmaci TKI di terza generazione per esplorare più o migliori soluzioni dopo la resistenza ai farmaci TKI di terza generazione, in modo da offrire più potenziali opzioni terapeutiche per la resistenza ai farmaci TKI di terza generazione. pazienti resistenti ai farmaci TKI di terza generazione.

Attualmente, la direzione esplorativa della terapia di resistenza ai farmaci TKI di terza generazione comprende la terapia immunocombinata (come Xindimazumab + chemioterapia + farmaci anti-angiogenici), la terapia combinata mirata di precisione (EGFR-TKI combinato con MET-TKI, EGFR-TK combinato con RET-TKI, ecc.), farmaci che accoppiano anticorpi (ADC), anticorpi bispecifici, EGFR-TKI di quarta generazione e così via. Tuttavia, i trattamenti di cui sopra possono presentare problemi come un’insufficiente accessibilità ai farmaci, reazioni avverse eccessive o un tempo di sopravvivenza inferiore al previsto. Oltre a quanto sopra indicato, dopo la resistenza ai TKI di terza generazione, anche la sfida di utilizzare i TKI di terza generazione con una dose maggiore è una delle opzioni che possono essere utilizzate nella pratica clinica, il che mostra anche un valore clinico preliminare nel mondo reale.

Fumetinib metansolfonato (AST2828) è il TKI irreversibile di terza generazione. Al momento, l’NMPA ha approvato fumetinib per il trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazione EGFR positiva (19Del/L858R) e per il trattamento di seconda linea (linea posteriore) per pazienti con progressione della malattia con mutazione T790M durante o dopo Trattamento EGFR-TKI. I risultati dello studio clinico di fase IIB hanno mostrato che per i pazienti con NSCLC avanzato con mutazione T790M positiva, l’ORR alla dose raccomandata di 80 mg/die era pari al 74,1% e la PFS mediana era di 9,6 mesi. I risultati dello studio di fase III FURLONG hanno mostrato che la mPFS dei pazienti con NSCLC positivo alla mutazione avanzata dell’EGFR (19Del/L858R) trattati con Furmonertinib era significativamente migliore di quella di gefitinib (20,8 mesi VS 11,1 mesi, HR=0,44, P < 0,0001). In generale, la dose convenzionale di Furmonertinib ha mostrato un buon effetto terapeutico sia nel trattamento di prima che di seconda linea del NSCLC avanzato con mutazione classica dell’EGFR.

Allo stesso tempo, negli studi clinici di fase I e I/II, alcuni pazienti hanno ricevuto dosi giornaliere di 160 mg (n = 53) e 240 mg (n = 18) e non è stata osservata alcuna tossicità dose-limitante. Rispetto al gruppo trattato con la dose di 80 mg, i principali aumenti nell’incidenza delle reazioni avverse sono stati aumento dell’alanina aminotransferasi (80 mg 17,5% 1.600.240 mg 35,2%), diminuzione della conta dei globuli bianchi (80 mg 13,8% 1.600.240 mg 29,6%), diminuzione della conta dei neutrofili (80 mg 7,8% 1600240mg 18,3%), aumento della creatinina sierica (80mg 7,5% 1600240mg 18,3), diarrea (80mg 6,7% 1600240mg 15,5%). Anemia (80 mg 6,0% metrologia 1600240 mg 23,9%). Il principale aumento dell’incidenza di reazioni avverse nel gruppo trattato con la dose da 160-240 mg rispetto al gruppo trattato con la dose da 80 mg ≥ 3 è stato l’anemia (80 mg 0% meme 1600240 mg 4,2%). I risultati di questo studio di fase I/II hanno dimostrato che l’aumento delle dosi di Furmonertinib ha mantenuto una sicurezza e una tolleranza accettabili.

Zheng et al hanno riportato un caso di trattamento di salvataggio riuscito con Furmonertinib 160 mg/giorno dopo resistenza a Osimertinib. L’efficacia clinica di oxetinib in questo paziente è durata solo 7 mesi, seguita dall’uso sequenziale di Furmonertinib 160 mg/die. Dopo due settimane di trattamento, il tumore si era ridotto significativamente e i sintomi respiratori erano significativamente migliorati. Allo stesso tempo, le lesioni intracraniche dei pazienti sono scomparse completamente dopo 1 mese di trattamento. Questo caso suggerisce che l’uso di dosi aumentate di Furmonertinib può essere una potenziale opzione terapeutica per i pazienti con resistenza ai farmaci a Osimertinib. Un altro studio condotto nel mondo reale ha esplorato l’efficacia e la sicurezza di Furmonertinib alla dose di 160 mg/die in pazienti con tre generazioni di resistenza ai farmaci EGFR-TKI. In 39 pazienti, la PFS e la OS mediane di Furmonertinib 160 mg/die sono state rispettivamente di 4,7 mesi e 7,53 mesi. Tra questi, ha mostrato un effetto terapeutico migliore per la terza generazione di pazienti TKI con progressione intracranica, con una PFS mediana di 5,45 mesi e una OS mediana di 9,75 mesi. Le principali reazioni avverse sono state anemia, linfocitopenia, diarrea e così via. Non è stato osservato alcun nuovo segnale di sicurezza. Questo studio del mondo reale convalida preliminarmente l’efficacia e la sicurezza di Furmonertinib a dose aumentata (160 mg/die) in pazienti con resistenza ai farmaci TKI di terza generazione.

Per riassumere, i ricercatori prevedono che una dose più elevata di 160 mg/die nei pazienti resistenti agli TKI di terza generazione potrebbe avere un migliore rapporto beneficio-rischio, il che merita di essere ulteriormente esplorato. Pertanto, questo studio reale intende raccogliere tre generazioni di pazienti resistenti agli TKI che sono stati trattati con dosi aumentate di Furmonertinib. Analizzare ulteriormente l'efficacia e la sicurezza del miglioramento della dose di Furmonertinib nella terza generazione di pazienti con resistenza ai farmaci TKI. Fornire prove mediche più basate sull’evidenza per il trattamento della terza generazione di pazienti con resistenza ai farmaci TKI.