L'efficacité du furmonertinib à double dose dans le traitement des patients atteints d'un CPNPC lent résistant à l'osimertinib

Selon les dernières données publiées par le Centre national du cancer en 2022, l'incidence et la mortalité du cancer en Chine augmentent d'année en année. Il y a 4,064 millions de nouveaux patients atteints de cancer en Chine en 2016, avec un total de 2,414 millions de décès par cancer. Parmi eux, 824 000 nouveaux cas de cancer du poumon, soit 20,4%, et 657 000 décès par cancer du poumon, soit 27,2%. La morbidité et la mortalité du cancer du poumon se classent au premier rang parmi toutes les tumeurs malignes. Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) représente environ 80 % de tous les types de cancer du poumon, dont la mutation du récepteur de croissance du facteur épidermique (EGFR) est le gène moteur le plus courant du CPNPC. Environ 50 % des patients chinois sont porteurs de cette mutation génétique. La mutation par délétion de l'exon 19 (19Del) et la mutation ponctuelle de l'exon 21 L858R (L858R) sont appelées « mutations classiques », représentant environ 90 % de tous les types de mutation.

Avec l’entrée progressive de la troisième génération d’EGFR-TKI en clinique, les bénéfices en matière de survie des patients atteints d’un CPNPC positif à mutation classique de l’EGFR ont été continuellement mis en évidence. L'étude FLAURA a montré que la durée médiane de survie sans progression (mPFS) de l'osimertinib était significativement meilleure que celle du géfitinib dans le traitement de première intention des patients atteints d'un CPNPC avancé présentant une mutation positive de l'EGFR (18,9 mois contre 10,2 mois, HR 0,46 (P < 0,001). ). En outre, l'ametinib, le vométenil, etc., de l'EGFR-TKI domestique de troisième génération, ont également été répertoriés en Chine ces dernières années. Peu importe en termes de durée de survie ou de qualité de vie, la troisième génération d’EGFR-TKI a apporté une amélioration cliniquement significative aux patients. À l'heure actuelle, les directives étrangères du NCCN et les directives nationales du CSCO ont pris la troisième génération d'EGFR-TKI comme schéma standard pour le traitement de première intention des patients positifs à la mutation classique de l'EGFR.

Cependant, avec la large application de l'EGFR-TKI de troisième génération, le problème de la résistance aux médicaments du TKI de troisième génération devient de plus en plus évident. La période d'inscription et d'application des TKI de troisième génération en Chine est concentrée autour de 2021, tandis que la mPFS de l'EGFR-TKI de troisième génération est concentrée entre 18 et 22 mois. On peut donc s’attendre à ce que le problème de la résistance aux médicaments chez les ITK de troisième génération continue de s’intensifier au cours des prochaines années. À l'heure actuelle, après la résistance ou la progression des ITK de troisième génération, il n'existe pas de plan de traitement standard et unifié. La troisième génération de résistance aux ITK est devenue un problème clinique très urgent et très important. Par conséquent, il existe un besoin urgent de mener des études cliniques ou réelles liées à la résistance aux médicaments des ITK de troisième génération afin d'explorer des solutions plus nombreuses ou meilleures après la résistance aux médicaments des ITK de troisième génération, afin d'apporter davantage d'options de traitement potentielles pour le patients résistants aux ITK de troisième génération.

À l'heure actuelle, l'orientation d'exploration de la thérapie de résistance aux médicaments ITK de troisième génération comprend une thérapie combinée immunitaire (telle que Xindimazumab + chimiothérapie + médicaments anti-angiogéniques), une thérapie combinée ciblée de précision (EGFR-TKI combiné avec MET-TKI, EGFR-TK combiné avec RET-TKI, etc.), médicaments de couplage d'anticorps (ADC), anticorps bispécifiques, EGFR-TKI de quatrième génération, etc. Cependant, les traitements ci-dessus peuvent se heurter à des problèmes tels qu’une accessibilité insuffisante aux médicaments, des effets indésirables excessifs ou une durée de survie inférieure à celle attendue. En plus de l'orientation ci-dessus, après la résistance aux ITK de troisième génération, le défi de l'utilisation des ITK de troisième génération avec une dose accrue est également l'une des options qui peuvent être utilisées dans la pratique clinique, ce qui montre également une valeur clinique préliminaire dans le monde réel.

Le méthanesulfonate de fumétinib (AST2828) est le ITK irréversible de troisième génération. À l'heure actuelle, la NMPA a approuvé le fumétinib pour le traitement de première intention des patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique présentant une mutation positive de l'EGFR (19Del/L858R) et pour le traitement de deuxième intention (de ligne postérieure) des patients présentant une progression de la maladie avec une mutation T790M pendant ou après. Traitement EGFR-ITK. Les résultats de son étude clinique de phase IIB ont montré que pour les patients atteints d'un CPNPC avancé présentant une mutation T790M positive, l'ORR à la dose recommandée de 80 mg/jour atteignait 74,1 % et la SSP médiane était de 9,6 mois. Les résultats de l'étude FURLONG de phase III ont montré que la SSPm des patients atteints d'un CPNPC positif à une mutation EGFR avancée (19Del/L858R) traités par Furmonertinib était significativement meilleure que celle du géfitinib (20,8 mois). VS 11,1 mois, HR=0,44, P < 0,0001). En général, la dose conventionnelle de furmonertinib a montré un bon effet thérapeutique dans le traitement de première et de deuxième intention du CPNPC avancé avec mutation classique de l'EGFR.

Parallèlement, lors des essais cliniques de phase I et I/II, certains patients ont reçu des doses quotidiennes de 160 mg (n = 53) et 240 mg (n = 18), et aucune toxicité limitant la dose n'a été observée. Par rapport au groupe de dose de 80 mg, les principales augmentations de l'incidence des effets indésirables ont été une augmentation de l'alanine aminotransférase (80 mg 17,5 % 1 600 240 mg 35,2 %), une diminution du nombre de globules blancs (80 mg 13,8 % 1 600 240 mg 29,6 %), une diminution du nombre de neutrophiles (80 mg 7,8 % 1600240mg 18,3%), augmentation de la créatinine sérique (80mg 7,5% 1600240mg 18,3), diarrhée (80mg 6,7% 1600240mg 15,5%). Anémie (80mg 6,0% métrologie 1600240mg 23,9%). La principale incidence accrue d'effets indésirables dans le groupe recevant la dose de 160 à 240 mg par rapport au groupe recevant la dose de 80 mg ≥ 3 était l'anémie (80 mg 0 % et 1 600 mg 240 mg 4,2 %). Les résultats de cette étude de phase I/II ont montré que des doses accrues de Furmonertinib maintenaient une sécurité et une tolérance acceptables.

Zheng et al ont rapporté un cas de traitement de sauvetage réussi avec du furmonertinib 160 mg/j après une résistance à l'osimertinib. L'efficacité clinique de l'oxetinib chez ce patient n'a duré que 7 mois, suivis d'une utilisation séquentielle de Furmonertinib à 160 mg/j. Après deux semaines de traitement, la tumeur a été significativement réduite et les symptômes respiratoires ont été significativement améliorés. Dans le même temps, les lésions intracrâniennes des patients ont été complètement soulagées après 1 mois de traitement. Ce cas suggère que l'utilisation de doses accrues de furmonertinib pourrait constituer une option thérapeutique potentielle pour les patients présentant une résistance aux médicaments à l'osimertinib. Une autre étude réelle a exploré l’efficacité et l’innocuité du furmonertinib à 160 mg/j chez des patients présentant trois générations de résistance aux médicaments EGFR-TKI. Chez 39 patients, la SSP et la SG médianes du Furmonertinib 160 mg/j étaient respectivement de 4,7 mois et 7,53 mois. Parmi eux, il a montré un meilleur effet thérapeutique pour la troisième génération de patients ITK présentant une progression intracrânienne, avec une SSP médiane de 5,45 mois et une SG médiane de 9,75 mois. Les principaux effets indésirables étaient l'anémie, la lymphopénie, la diarrhée, etc. Aucun nouveau signal de sécurité n’a été observé. Cette étude réelle valide à titre préliminaire l'efficacité et l'innocuité du furmonertinib à dose augmentée (160 mg/j) chez les patients présentant une résistance aux médicaments ITK de troisième génération.

En résumé, les chercheurs prédisent qu’une dose plus élevée de 160 mg/j chez les patients résistants aux ITK de troisième génération pourrait avoir un meilleur rapport bénéfice-risque, ce qui mériterait d’être exploré plus en profondeur. Par conséquent, cette étude en situation réelle vise à collecter trois générations de patients résistants aux ITK qui ont été traités avec des doses accrues de furmonertinib. Analyser plus en détail l'efficacité et l'innocuité de l'amélioration de la dose de furmonertinib chez la troisième génération de patients présentant une résistance aux médicaments ITK. Fournir davantage de preuves médicales fondées sur des données probantes pour le traitement de la troisième génération de patients présentant une résistance aux médicaments aux ITK.