Effekten av dubbeldos furmonertinib vid behandling av patienter med långsam osimertinib-resistent NSCLC

Enligt de senaste uppgifterna som släpptes av National Cancer Center 2022, ökar förekomsten och dödligheten av cancer i Kina år för år. Det finns 4,064 miljoner nya cancerpatienter i Kina 2016, med totalt 2,414 miljoner dödsfall i cancer. Bland dem var 824 000 nya fall av lungcancer, vilket motsvarar 20,4 %, och antalet dödsfall i lungcancer var 657 000, vilket motsvarar 27,2 %. Morbiditeten och dödligheten av lungcancer rankades först bland alla maligna tumörer. Icke-småcellig lungcancer (NSCLC) står för cirka 80 % av alla lungcancertyper, varav mutation av epidermal faktortillväxtreceptor (EGFR) är den vanligaste drivgenen för NSCLC. Cirka 50 % av kinesiska patienter bär på denna genmutation. Exon 19 deletionsmutation (19Del) och exon 21 L858R punktmutation (L858R) kallas "klassiska mutationer" och står för cirka 90 % av alla mutationstyper.

När den tredje generationen av EGFR-TKI gradvis kommer in på kliniken, har överlevnadsfördelarna för patienter med EGFR klassisk mutationspositiv NSCLC kontinuerligt brutits igenom. FLAURA-studien visade att medianprogressionsfri överlevnadstid (mPFS) för Osimertinib var signifikant bättre än för gefitinib i första linjens behandling av avancerade NSCLC-patienter med positiv EGFR-mutation (18,9 månader VS 10,2 månader, HR 0,46 (P < 0,001) ). Dessutom har tredje generationens inhemska EGFR-TKI ametinib, vometenil och så vidare, också noterats i Kina under de senaste åren. Oavsett vad gäller överlevnadstid eller livskvalitet har den tredje generationen av EGFR-TKI medfört kliniskt signifikanta förbättringar för patienterna. För närvarande har både utländska NCCN-riktlinjer och inhemska CSCO-riktlinjer tagit den tredje generationen av EGFR-TKI som standardschema för förstahandsbehandling av EGFR klassiska mutationspositiva patienter.

Men med den breda tillämpningen av tredje generationens EGFR-TKI blir problemet med läkemedelsresistens hos tredje generationens TKI mer och mer uppenbart. Tiden för tredje generationens TKI-notering och tillämpning i Kina är koncentrerad till 2021, medan mPFS för tredje generationens EGFR-TKI är koncentrerad till mellan 18-22 månader. Därför kan man förvänta sig att problemet med läkemedelsresistens i tredje generationen av TKI kan fortsätta att intensifieras under de närmaste åren. För närvarande, efter tredje generationens TKI-resistens eller framsteg, finns det ingen standard och enhetlig behandlingsplan. Den tredje generationen av TKI-läkemedelsresistens har blivit ett mycket akut och enormt kliniskt problem. Därför finns det ett akut behov av att genomföra kliniska eller verkliga studier relaterade till tredje generationens TKI-läkemedelsresistens för att utforska fler eller bättre lösningar efter tredje generationens TKI-läkemedelsresistens, för att få fler potentiella behandlingsalternativ för tredje generationens TKI läkemedelsresistenta patienter.

För närvarande omfattar utforskningsriktningen för den tredje generationens TKI läkemedelsresistensterapi immunkombinationsterapi (såsom Xindimazumab + kemoterapi + anti-angiogene läkemedel), precisionsinriktad kombinationsterapi (EGFR-TKI kombinerat med MET-TKI, EGFR-TK kombinerat med RET-TKI, etc.), antikroppskopplingsläkemedel (ADC), bispecifika antikroppar, fjärde generationens EGFR-TKI och så vidare. Ovanstående behandlingar kan dock möta problem som otillräcklig tillgång till läkemedel, överdrivna biverkningar eller kortare överlevnadstid än förväntat. Utöver ovanstående riktning, efter tredje generationens TKI-resistens, är utmaningen att använda tredje generationens TKI med ökad dos också ett av alternativen som kan användas i klinisk praxis, vilket också visar preliminärt kliniskt värde i verkliga världen.

Fumetinib metansulfonat (AST2828) är tredje generationens irreversibla TKI. För närvarande har NMPA godkänt fumetinib för första linjens behandling av lokalt avancerade eller metastaserande NSCLC-patienter med positiv EGFR-mutation (19Del/L858R), och andra linjens (posterior-line) behandling för patienter med sjukdomsprogression med T790M-mutation under eller efter EGFR-TKI behandling. Resultaten av dess IIB-fasstudie visade att för avancerade NSCLC-patienter med positiv T790M-mutation var ORR vid den rekommenderade dosen 80 mg/dag så hög som 74,1 %, och median-PFS var 9,6 månader. Resultaten av III-fas FURLONG-studien visade att mPFS för avancerade EGFR-mutationspositiva (19Del/L858R) NSCLC-patienter behandlade med Furmonertinib var signifikant bättre än för gefitinib (20,8 månader) VS 11,1 månader, HR=0,44, P < 0,0001). Generellt sett visade den konventionella dosen av Furmonertinib en god terapeutisk effekt vid både första och andra linjens behandling av avancerad NSCLC med klassisk EGFR-mutation.

Samtidigt, i fas I och I/II kliniska prövningar, fick vissa patienter dagliga doser på 160 mg (n = 53) och 240 mg (n = 18), och ingen dosbegränsande toxicitet observerades. Jämfört med 80 mg-dosgruppen var de huvudsakliga ökningarna av förekomsten av biverkningar ökat alaninaminotransferas (80mg 17,5% 1600240mg 35,2%), minskat antal vita blodkroppar (80mg 13,8% 1600240mg %), minskat antal neutrofila (700240mg 28,6mg %), minskat antal vita blodkroppar (80mg 13,8% 1600240mg %). 1600240mg 18,3%), ökat serumkreatinin (80mg 7,5% 1600240mg 18,3), diarré (80mg 6,7% 1600240mg 15,5%). Anemi (80mg 6,0% metrologi 1600240mg 23,9%). Den främsta ökade förekomsten av biverkningar i dosgruppen 160-240 mg jämfört med dosgruppen 80 mg ≥ 3 var anemi (80 mg 0 % meme 1600240 mg 4,2 %). Resultaten av denna fas I/II-studie visade att ökade doser av Furmonertinib bibehöll acceptabel säkerhet och tolerans.

Zheng et al rapporterade ett fall av framgångsrik räddningsbehandling med Furmonertinib 160 mg/d efter Osimertinib-resistens. Den kliniska effekten av oxetinib hos denna patient varade endast i 7 månader, följt av sekventiell användning av Furmonertinib 160 mg/d. Efter två veckors behandling minskade tumören avsevärt och andningssymtomen förbättrades avsevärt. Samtidigt var de intrakraniella lesionerna hos patienterna helt lindrade efter 1 månads behandling. Detta fall tyder på att användningen av ökade doser av Furmonertinib kan vara ett potentiellt behandlingsalternativ för patienter med läkemedelsresistens mot Osimertinib. En annan verklig studie undersökte effektiviteten och säkerheten av 160 mg/d Furmonertinib hos patienter med tre generationer av EGFR-TKI-läkemedelsresistens. Hos 39 patienter var medianvärdet för PFS och OS för Furmonertinib 160 mg/dag 4,7 månader respektive 7,53 månader. Bland dem visade det en bättre terapeutisk effekt för den tredje generationen av TKI-patienter med intrakraniell progression, med en median PFS på 5,45 månader och en median OS på 9,75 månader. De huvudsakliga biverkningarna var anemi, lymfocytopeni, diarré och så vidare. Ingen ny säkerhetssignal observerades. Denna verkliga studie validerar preliminärt effektiviteten och säkerheten av ökad dos av Furmonertinib (160 mg/d) hos patienter med tredje generationens TKI-läkemedelsresistens.

Sammanfattningsvis förutspår forskarna att en högre dos på 160 mg/d hos tredje generationens TKI-resistenta patienter kan ha ett bättre nytta-riskförhållande, vilket har värdet av ytterligare utforskning. Därför avser denna verkliga studie att samla in tre generationer av TKI-resistenta patienter som har behandlats med ökade doser av Furmonertinib. Att ytterligare analysera effektiviteten och säkerheten av att förbättra dosen av Furmonertinib hos den tredje generationen patienter med TKI-läkemedelsresistens. Att tillhandahålla mer evidensbaserad medicinsk evidens för behandling av tredje generationens patienter med läkemedelsresistens mot TKI.