非再発性および進行性の多発性硬化症患者における抗CD19キメラ抗原受容体T細胞（CD19 CAR T）療法の研究

包含基準:

1. 患者はスクリーニング受診時の年齢が18歳以上、55歳以下である。
2. 2017 年のマクドナルド基準に従った MS の診断。
3. 2014 年のルブリン MS 表現型基準による進行性 MS。
4. -水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）抗体の存在、または治療の少なくとも4週間前に水痘帯状疱疹糖タンパク質E（gE）Shingrixワクチンの少なくとも1回の投与を完了している。
5. 抗EBV抗体の存在。

6. 臓器と骨髄の機能

   • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 2000/uL。
   • 血小板数 ≥ 150,000/μL。
   • リンパ球絶対数 ≥ 1000/uL。
   • 血清免疫グロブリン G (IgG) ≥ 500mg/dL。
   • ヘモグロビン ≥ 9 g/dL。

   • 適切な腎臓、肝臓、肺、心臓の機能は次のように定義されます。

     • クレアチニン ≤ 2mg/dL、またはクレアチニン クリアランス (Cockcroft Gault 方程式による推定) ≥ 60 mL/min。
     • 血清アラニントランスアミナーゼ（ALT）/アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が正常値の上限（ULN）3以下。
     • 総ビリルビン ≤ 1.5 mg/dl（ギルバート症候群の被験者を除く）
     • 心臓駆出率が 40% 以上、ECHO によって生理学的に有意な心嚢液貯留の証拠がなく、臨床的に重大な ECG 所見がない。
     • 室内空気のベースライン酸素飽和度 > 94%。

7. テスト中

   • B型肝炎コア抗体（HBc Ab）
   • C型肝炎抗体（HCV Ab）
   • B 型肝炎表面抗原 (Hep B サーフ。 AG）
   • HIV 1&2 抗体
   • 梅毒検査
   • ヒト T 細胞リンパ向性ウイルス (HTLV) Ab I および II
   • HIV、HCV、HBV の核酸検査マルチプレックス (NAT MPX)
   • 単純ヘルペスウイルス 1 および 2 IgG パネル
   • 水痘・帯状疱疹（VZ）IgG
   • サイトメガロウイルス (CMV) 総抗体

   HIV-1 RNA ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) の血清陰性である必要があります。 HIV 1 および HIV 2 Ab (抗体)。 HTLV-1 および HTLV-2 Ab; B型肝炎のPCR+または陰性表面抗原。梅毒トレポネーマ抗体陰性梅毒スクリーニング。アフェレーシス処置後 40 日以内の核酸検査 (NAT) により HIV-1 および C 型肝炎が陰性であること。

8. 妊娠の可能性のある女性は、胎児に対する潜在的に危険な、または未知の影響があるため、血清または尿の妊娠検査が陰性です。 子宮摘出術を受けた女性、または閉経後少なくとも 2 年が経過している女性は、出産の可能性があるとはみなされません。
9. 避妊：子供を産む可能性がある、または子供を育てる可能性のある被験者は、この研究への登録時から、CAR T細胞注入後12か月である研究期間全体にわたって、非常に効果的な避妊を実践する意欲がなければなりません。
10. 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。 患者は治験に参加するためにインフォームドコンセントに署名する必要があります。

11. 許容可能な数値範囲を含む適切なバイタルサイン基準:

    • 最高血圧 (mmHg) ≥ 100 かつ ≤ 150
    • 拡張期血圧 (mmHg) ≥ 60 かつ ≤ 90
    • 被験者の安全性と安定性を確保するために、血圧が150/90 mm Hgを超えると指摘されている被験者は、研究に登録する前の少なくとも1か月間、血圧が150/90 mm Hg以下で降圧薬の投与が安定している必要があります。
    • 心拍数 ≥ 60 かつ ≤ 100 bpm
    • 口腔温度 ≤ 37.7 C/無熱
    • 呼吸数 ≥ 12 かつ ≤ 20bpm

除外基準:

1. 視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）またはMOG抗体関連疾患（MOGAD）の病歴。
2. -3か月以内または5半減期のいずれか長い方以内の治験薬による以前の治療。 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) の予防または治療のために FDA によって認可された薬剤は治験薬とは見なされません。
3. アフェレーシスの完了とリンパ除去（LD）化学療法の開始との間のDMTの開始。 アフェレーシスとLD化学療法の開始の間の橋渡し療法としてメチルプレドニゾロンを使用することが許可される。
4. -CNSまたは脊髄腫瘍の病歴、脊髄症の代謝性または感染性原因、遺伝性の進行性CNS障害、サルコイドーシスまたは研究評価を実行する能力に影響を与える非MSの進行性神経学的状態。
5. -骨髄異形成症候群（MDS）の診断と一致する血球減少症の病歴。
6. 鎌状赤血球貧血または他のヘモグロビン症の病歴。
7. 凝固異常は、除外基準に対する国際正規化比 (INR) > 1.5、プロトロンビン時間 (PT) > 14 秒、部分トロンボプラスチン時間 (PTT) > 45 秒によって定義されます。 抗カルジオリピンまたは狼瘡抗凝固薬を含む抗リン脂質抗体が陽性の患者。
8. -スクリーニング後4週間以内に、制御されていない、および/または入院またはIV抗菌薬による治療が必要な真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症の存在。 単純性尿路感染症（UTI）および単純性細菌性咽頭炎は、積極的な治療に反応する場合には許可されます。
9. この潜在的な患者をケアするスタンフォード移植チームの意見では、精神障害または心理社会的状況により、患者は容認できないリスクにさらされることになります。
10. 肝硬変の存在または既往。
11. 非黒色腫皮膚がんまたは上皮内がん以外の悪性腫瘍の病歴（例： 子宮頸部、膀胱、乳房）少なくとも 3 年間病気がない場合を除く
12. この研究に含まれる免疫抑制としての HIV、B 型肝炎 (HBs 抗原陽性)、または C 型肝炎ウイルス (抗 HCV 陽性) の活動性感染は、許容できないリスクを引き起こす可能性があります。 B 型肝炎または C 型肝炎の既往歴は、定量的 PCR および/または核酸検査でウイルス量が検出できない場合に限り許可されます。 B 型肝炎予防接種後の B 型肝炎表面抗体は、過去の感染の証拠とはみなされません。
13. 脳血管虚血/出血、認知症、MSとは関係のない小脳疾患などの中枢神経系（CNS）障害で、研究者の判断で神経毒性を評価する能力を損なう可能性があるもの。
14. -登録後4か月以内の心筋梗塞、心臓血管形成術またはステント留置術、不安定狭心症、またはその他の臨床的に重大な心臓病（制御されていないうっ血性心不全）の病歴。 包含基準を満たす安定した心疾患を有する被験者は許可される。
15. 抗凝固療法を受けている被験者、または抗血小板剤を併用している被験者。
16. -治験登録前の2年以内に継続的な全身免疫抑制/全身疾患修飾薬を必要としたクローン病、関節リウマチ、全身性狼瘡の病歴。
17. 原発性免疫不全疾患
18. 治験責任医師の判断では、対象者は治験実施計画書に必要な治験来院またはフォローアップ来院を含む手順を完了する可能性が低く、あるいは治験参加要件に従う可能性は低いと考えられます。
19. -この研究で使用された薬剤のいずれかに対する重度の即時型過敏症反応の病歴。 これには、KYV-101 またはその賦形剤 (ジメチルスルホキシドなど) に対する禁忌または生命を脅かすアレルギー、過敏症、または不耐性が含まれます。ベンダムスチン;またはトシリズマブ。
20. 研究者の判断により、研究治療の安全性または有効性の評価を妨げる可能性があると考えられる病状。
21. -合計リンパ球照射または累積線量が36 mg/m2を超えるミトキサントロンによる以前の治療
22. -自家造血幹細胞移植による以前の治療、または細胞免疫療法の以前の病歴（例、 CAR T) または任意の標的を対象とした遺伝子治療。
23. -治験開始から9か月以内の抗CD20+モノクローナル抗体療法による治療歴。 酢酸グラチラマー、インターフェロンベータ、フマル酸塩による事前の治療には 30 日間の休薬が必要です。 スフィンゴシン-i-リン酸モジュレーターおよびナタリズマブについては、60日間の休薬が必要となります。 以前の累積用量に関係なく、ミトキサントロンによる以前の治療を受けた患者は除外されます。
24. 固形臓器移植の既往歴

25. 以下を含む心機能障害または臨床的に重大な心疾患：

    • ａ． -アフェレーシス前6か月以内の不安定狭心症、心筋梗塞、または冠動脈バイパス移植（CABG）。
    • b.ニューヨーク心臓協会 (NYHA) のステージ III または IV のうっ血性心不全。
    • c. -臨床的に重大な不整脈（例、心室頻拍）、完全な左脚ブロック、高度な房室（AV）ブロックの病歴。
    • d. -重度の非虚血性心筋症の病歴。
    • e.心エコー図（ECHO）またはマルチゲート収集（MUGA）スキャンで評価した左心室駆出率（LVEF）<45%（アフェレーシスを8週間以内に実施）。
    • f.心膜炎、心嚢液貯留、および心筋炎を含む、全身性エリテマトーデス（SLE）の活動性の現在の心臓症状。
26. 脾臓摘出術の既往歴
27. 中等度以上の喘息または慢性閉塞性肺疾患（COPD）の病歴
28. 補正された QT 間隔 (QTc) は男性で >450 ミリ秒、女性では >470 ミリ秒
29. 心臓弁膜症（逆流、狭窄、閉鎖）のある患者

30. 基準を使用した中等度以上の腎障害

    • ステージ 1: GFR が正常または増加した腎損傷 (>90 mL/min/1.73) m^2)。
    • ステージ 2: GFR の軽度の低下 (60 ～ 89 mL/分/1.73) m^2)。
    • ステージ 3a: GFR の中程度の減少 (45 ～ 59 mL/分/1.73) m^2)。
    • ステージ 3b: GFR の中程度の減少 (30 ～ 44 mL/分/1.73) m^2)。
    • ステージ 4: GFR の重度の低下 (15 ～ 29 mL/分/1.73) m^2)。
    • ステージ 5: 腎不全 (GFR < 15 mL/min/1.73) m^2 または透析)
31. 以前に Mavenclad を投与されましたが、薬剤のウォッシュアウトは 9 か月以内です。