Un estudio de la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico anti-CD19 (CD19 CAR T), en sujetos con formas progresivas y no recurrentes de esclerosis múltiple

Criterios de inclusión:

1. El paciente tiene ≥ 18 años y ≤ 55 años en el momento de la visita de selección.
2. Diagnóstico de EM según los Criterios McDonald de 2017.
3. EM progresiva según los criterios fenotípicos de EM de Lublin de 2014.
4. Presencia de anticuerpos contra el virus varicela-zoster (VZV), o finalización de al menos una dosis de la vacuna Shingrix de glicoproteína E (gE) contra varicela zoster al menos cuatro semanas antes del tratamiento.
5. Presencia de anticuerpos anti-EBV.

6. Función de órganos y médula

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 2000/uL.
   • Recuento de plaquetas ≥ 150.000/uL.
   • Recuento absoluto de linfocitos ≥ 1000/uL.
   • Inmunoglobulina G (IgG) sérica ≥ 500 mg/dL.
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL.

   • Función renal, hepática, pulmonar y cardíaca adecuada definida como:

     • Creatinina ≤ 2 mg/dL o aclaramiento de creatinina (según lo estimado por la ecuación de Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min.
     • Alanina transaminasa (ALT) / aspartato aminotransferasa (AST) sérica ≤ 3 límite superior de lo normal (LSN).
     • Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dl, excepto en sujetos con síndrome de Gilbert
     • Fracción de eyección cardíaca ≥ 40 %, sin evidencia de derrame pericárdico fisiológicamente significativo determinado por una ecografía y sin hallazgos de ECG clínicamente significativos.
     • Saturación inicial de oxígeno > 94% en aire ambiente.

7. Pruebas para

   • Anticuerpo central de la hepatitis B (HBc Ab)
   • Anticuerpo contra la hepatitis C (HCV Ab)
   • Antígeno de superficie de la hepatitis B (Hep B surf. AG)
   • VIH 1 y 2 Ab
   • Pantalla de sífilis
   • Virus linfotrópico de células T humanas (HTLV) Ab I y II
   • Prueba múltiple de ácido nucleico (NAT MPX) para VIH, VHC, VHB
   • Panel de IgG del virus del herpes simple 1 y 2
   • Varicela-Zoster (VZ) IgG
   • Citomegalovirus (CMV) Ab totales

   Debe ser seronegativo para la reacción en cadena de la polimerasa del ARN (PCR) del VIH-1; VIH 1 y VIH 2 Ab (anticuerpo); HTLV-1 y HTLV-2 Ab; PCR+ o antígeno de superficie negativo para hepatitis B; negativo para la prueba de detección de sífilis con anticuerpos contra Treponema pallidum; y negativo para VIH-1 y hepatitis C mediante prueba de ácido nucleico (NAT) dentro de los 40 días posteriores a los procedimientos de aféresis.

8. Las mujeres en edad fértil tienen una prueba de embarazo en suero u orina negativa debido a los efectos potencialmente peligrosos/desconocidos sobre el feto. Las mujeres que se han sometido a una histerectomía o que han sido posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran en edad fértil.
9. Anticoncepción: los sujetos en edad fértil o paternal deben estar dispuestos a practicar métodos anticonceptivos altamente eficaces desde el momento de la inscripción en este estudio y durante todo el período del estudio, que es de 12 meses después de recibir la infusión de células T con CAR.
10. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los pacientes deben haber firmado el consentimiento informado para participar en el ensayo.

11. Criterio adecuado de signos vitales con rangos numéricos aceptables de:

    • Presión arterial sistólica (mmHg) ≥ 100 y ≤ 150
    • Presión arterial diastólica (mmHg) ≥ 60 y ≤ 90
    • Para garantizar la seguridad y la estabilidad del sujeto, cualquier sujeto que tenga una PA > 150/90 mm Hg debe permanecer estable con medicamentos antihipertensivos con una PA repetida ≤150/90 durante al menos un mes antes de la inscripción en el estudio.
    • Frecuencia cardíaca ≥ 60 y ≤ 100 lpm
    • Temperatura oral ≤ 37,7 C/afebril
    • Frecuencia respiratoria ≥ 12 y ≤ 20 lpm

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de trastorno del espectro de neuromielitis óptica (NMOSD) o enfermedad asociada a anticuerpos MOG (MOGAD).
2. Tratamiento previo con cualquier agente en investigación dentro de los 3 meses o 5 vidas medias, lo que sea más largo. Los agentes autorizados por la FDA para la prevención o el tratamiento del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) no se consideran en investigación.
3. Inicio de cualquier DMT entre la finalización de la aféresis y el inicio de la quimioterapia de linfodepleción (LD). Se permitirá el uso de metilprednisolona como terapia puente entre la aféresis y el inicio de la quimioterapia LD.
4. Antecedentes de tumor del SNC o de la médula espinal, causa metabólica o infecciosa de mielopatía, trastorno progresivo del SNC heredado genéticamente, sarcoidosis o afección neurológica progresiva no EM que afecte la capacidad para realizar evaluaciones del estudio.
5. Historia de citopenia compatible con el diagnóstico de síndrome mielodisplásico (MDS).
6. Historia de anemia falciforme u otra hemoglobinopatía.
7. Anomalías de la coagulación definidas por: índice internacional normalizado (INR) > 1,5, tiempo de protrombina (PT) > 14 segundos, tiempo de tromboplastina parcial (PTT) > 45 segundos según los criterios de exclusión. Pacientes con anticuerpos antifosfolípidos positivos, incluido anticardiolipina o anticoagulante lúpico.
8. Presencia de infección fúngica, bacteriana, viral u otra infección que no esté controlada y/o que requiera hospitalización o tratamiento con antimicrobianos intravenosos dentro de las 4 semanas posteriores a la evaluación. Se permiten infecciones simples del tracto urinario (ITU) y faringitis bacteriana no complicada si responden al tratamiento activo.
9. Trastorno(s) psiquiátrico(s) o circunstancia(s) psicosocial(es) que, en opinión del equipo de Stanford Transplant que atiende a este paciente potencial, pondrían al paciente en un riesgo inaceptable.
10. Presencia o antecedentes de cirrosis hepática.
11. Antecedentes de neoplasia maligna distinta del cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ (p. ej. cuello uterino, vejiga, mama) a menos que esté libre de enfermedad durante al menos 3 años
12. Infección activa por VIH, hepatitis B (HBsAg positivo) o virus de la hepatitis C (anti-VHC positivo), ya que la inmunosupresión contenida en este estudio puede representar un riesgo inaceptable. Se permiten antecedentes de hepatitis B o hepatitis C siempre que la carga viral sea indetectable mediante PCR cuantitativa y/o prueba de ácido nucleico. Los anticuerpos de superficie contra la hepatitis B después de la inmunización contra la hepatitis B no se consideran evidencia de una infección pasada.
13. Trastorno del sistema nervioso central (SNC), como isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa no relacionada con la EM que, a juicio del investigador, puede afectar la capacidad de evaluar la neurotoxicidad.
14. Antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o colocación de stent, angina inestable u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (insuficiencia cardíaca congestiva no controlada) dentro de los 4 meses posteriores a la inscripción. Se permiten sujetos con enfermedad cardíaca estable que cumplan los criterios de inclusión.
15. Sujetos que reciben terapia anticoagulante o sujetos con uso concomitante de agentes antiplaquetarios.
16. Antecedentes de enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus sistémico que requirieron inmunosupresión sistémica continua/agentes modificadores de enfermedades sistémicas dentro de los 2 años anteriores a la inscripción en el ensayo.
17. Una enfermedad de inmunodeficiencia primaria
18. A juicio del investigador, es poco probable que el sujeto complete las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo, incluidas las visitas de seguimiento, o cumpla con los requisitos de participación del estudio.
19. Historial de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio. Esto incluye contraindicaciones o alergias potencialmente mortales, hipersensibilidad o intolerancia al KYV-101 o sus excipientes, incluido el dimetilsulfóxido; bendamustina; o tocilizumab.
20. Cualquier condición médica que, a juicio del investigador, pueda interferir con la evaluación de la seguridad o eficacia del tratamiento del estudio.
21. Tratamiento previo con irradiación linfoide total o mitoxantrona superior a 36 mg/m2 de dosis acumulada
22. Tratamiento previo con autotrasplante de células madre hematopoyéticas o antecedentes de inmunoterapia celular (p. ej. CAR T) o terapia génica dirigida a cualquier objetivo.
23. Tratamiento previo con terapia con anticuerpos monoclonales anti-CD20+ dentro de los 9 meses posteriores al inicio del ensayo. Se requerirá un período de lavado de 30 días para el tratamiento previo con acetato de glatiramero, interferón beta y fumaratos. Se requerirá un período de lavado de 60 días para los moduladores de esfingosina-i-fosfato y natalizumab. Se excluirán los pacientes que recibieron tratamiento previo con mitoxantrona independientemente de la dosis acumulada anterior.
24. Historia previa de trasplante de órganos sólidos.

25. Función cardíaca deteriorada o enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye:

    • a. Angina inestable o infarto de miocardio o injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) dentro de los 6 meses anteriores a la aféresis.
    • b. Insuficiencia cardíaca congestiva en estadio III o IV de la New York Heart Association (NYHA).
    • C. Antecedentes de arritmia cardíaca clínicamente significativa (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) de alto grado.
    • d. Historia de miocardiopatía no isquémica grave.
    • mi. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <45 % según lo evaluado mediante ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multiactiva (MUGA) (realizada ≤8 semanas de aféresis).
    • F. Manifestaciones cardíacas activas y actuales del lupus eritematoso sistémico (LES), que incluyen pericarditis, derrame pericárdico y miocarditis.
26. Historia previa de esplenectomía.
27. Antecedentes de asma moderada o peor que moderada o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
28. Intervalo QT corregido (QTc) >450 ms en hombres o >470 ms en mujeres
29. Sujetos con valvulopatías (regurgitación, estenosis o atresia).

30. Insuficiencia renal moderada o peor según criterios

    • Etapa 1: Daño renal con TFG normal o aumentada (>90 ml/min/1,73 m^2).
    • Etapa 2: Reducción leve de la TFG (60-89 ml/min/1,73 m^2).
    • Etapa 3a: Reducción moderada de la TFG (45-59 ml/min/1,73 m^2).
    • Etapa 3b: Reducción moderada de la TFG (30-44 ml/min/1,73 m^2).
    • Etapa 4: Reducción severa de la TFG (15-29 ml/min/1,73 m^2).
    • Etapa 5: insuficiencia renal (TFG < 15 ml/min/1,73 m^2 o diálisis)
31. Anteriormente recibió Mavenclad, pero el lavado del fármaco es ≤9 meses.