Eine Studie zur Anti-CD19-Chimären-Antigen-Rezeptor-T-Zell-Therapie (CD19 CAR T) bei Patienten mit nicht-rezidivierenden und progressiven Formen der Multiplen Sklerose

Einschlusskriterien:

1. Der Patient ist zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs ≥ 18 Jahre und ≤ 55 Jahre alt.
2. Diagnose von MS gemäß den McDonald-Kriterien 2017.
3. Progressive MS bis 2014 Lubliner MS-Phänotypkriterien.
4. Vorhandensein von Antikörpern gegen das Varicella-Zoster-Virus (VZV) oder Abschluss von mindestens einer Dosis des Varicella-Zoster-Glykoprotein-E (gE)-Shingrix-Impfstoffs mindestens vier Wochen vor der Behandlung.
5. Vorhandensein von Anti-EBV-Antikörpern.

6. Organ- und Markfunktion

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 2000/ul.
   • Thrombozytenzahl ≥ 150.000/ul.
   • Absolute Lymphozytenzahl ≥ 1000/ul.
   • Serum-Immunglobulin G (IgG) ≥ 500 mg/dl.
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl.

   • Angemessene Nieren-, Leber-, Lungen- und Herzfunktion, definiert als:

     • Kreatinin ≤ 2 mg/dl oder Kreatinin-Clearance (geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Gleichung) ≥ 60 ml/min.
     • Serum-Alanin-Transaminase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 Obergrenze des Normalwerts (ULN).
     • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom
     • Herzauswurffraktion ≥ 40 %, kein Hinweis auf einen physiologisch signifikanten Perikarderguss gemäß ECHO und keine klinisch signifikanten EKG-Befunde.
     • Ausgangssauerstoffsättigung > 94 % der Raumluft.

7. Testen auf

   • Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBc Ab)
   • Hepatitis-C-Antikörper (HCV-Ab)
   • Hepatitis-B-Oberflächenantigen (Hep B surf. AG)
   • HIV 1&2 Ab
   • Syphilis-Bildschirm
   • Humanes T-Zell-lymphotropes Virus (HTLV) Ab I und II
   • Nukleinsäuretest-Multiplex (NAT MPX) für HIV, HCV, HBV
   • Herpes-simplex-Virus-1- und 2-IgG-Panel
   • Varicella-Zoster (VZ) IgG
   • Zytomegalievirus (CMV) Gesamt-Ak

   Muss seronegativ für die HIV-1-RNA-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) sein; HIV 1 und HIV 2 Ab (Antikörper); HTLV-1- und HTLV-2-Ab; PCR+ oder negatives Oberflächenantigen für Hepatitis B; negativ für den Treponema pallidum-Antikörper-Syphilis-Screen; und negativ für HIV-1 und Hepatitis C durch Nukleinsäuretest (NAT) innerhalb von 40 Tagen nach dem Aphereseverfahren.

8. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist der Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest aufgrund der potenziell gefährlichen/unbekannten Auswirkungen auf den Fötus negativ. Frauen, die sich einer Hysterektomie unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähig.
9. Empfängnisverhütung: Personen mit gebärfähigem oder zeugendem Potenzial müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie und für den gesamten Studienzeitraum, der 12 Monate nach Erhalt der CAR-T-Zell-Infusion liegt, eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
10. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Um an der Studie teilnehmen zu können, müssen die Patienten eine Einverständniserklärung unterschrieben haben.

11. Angemessenes Vitalzeichenkriterium mit akzeptablen Zahlenbereichen von:

    • Systolischer Blutdruck (mmHg) ≥ 100 und ≤ 150
    • Diastolischer Blutdruck (mmHg) ≥ 60 und ≤ 90
    • Um die Sicherheit und Stabilität des Probanden zu gewährleisten, sollte jeder Proband, bei dem festgestellt wird, dass er einen Blutdruck > 150/90 mm Hg hat, vor der Aufnahme in die Studie mindestens einen Monat lang unter blutdrucksenkenden Medikamenten stabil sein und wiederholt einen Blutdruck von ≤ 150/90 aufweisen
    • Herzfrequenz ≥ 60 und ≤ 100 Schläge pro Minute
    • Orale Temperatur ≤ 37,7 °C/Fieber
    • Atemfrequenz ≥ 12 und ≤ 20 Schläge pro Minute

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte einer Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD) oder einer MOG-Antikörper-assoziierten Krankheit (MOGAD).
2. Vorherige Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 3 Monaten oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Von der FDA zugelassene Wirkstoffe zur Vorbeugung oder Behandlung des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) gelten nicht als Prüfpräparate.
3. Einleitung einer DMT zwischen dem Abschluss der Apherese und dem Beginn der Chemotherapie zur Lymphodepletion (LD). Die Verwendung von Methylprednisolon zur Überbrückungstherapie zwischen Apherese und Beginn der LD-Chemotherapie ist zulässig.
4. Vorgeschichte eines ZNS- oder Rückenmarkstumors, einer metabolischen oder infektiösen Ursache einer Myelopathie, einer genetisch vererbten progressiven ZNS-Störung, einer Sarkoidose oder einer nicht-MS-progressiven neurologischen Erkrankung, die die Fähigkeit zur Durchführung von Studienbewertungen beeinträchtigt.
5. Anamnese einer Zytopenie, die mit der Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) übereinstimmt.
6. Vorgeschichte von Sichelzellenanämie oder anderer Hämoglobinopathie.
7. Gerinnungsanomalien definiert durch: International Normalised Ratio (INR) > 1,5, Prothrombinzeit (PT) > 14 Sekunden, partielle Thromboplastinzeit (PTT) > 45 Sekunden gemäß den Ausschlusskriterien. Patienten mit positiven Antiphospholipid-Antikörpern, einschließlich Anti-Cardiolipin oder Lupus-Antikoagulans.
8. Vorliegen einer Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion, die nicht kontrolliert werden kann und/oder innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening einen Krankenhausaufenthalt oder eine Behandlung mit intravenösen antimikrobiellen Mitteln erfordert. Einfache Harnwegsinfektionen (UTI) und unkomplizierte bakterielle Pharyngitis sind zulässig, wenn sie auf eine aktive Behandlung ansprechen.
9. Psychiatrische Störung(en) oder psychosoziale Umstände, die nach Ansicht des Stanford Transplant-Teams, das diesen potenziellen Patienten betreut, den Patienten einem inakzeptablen Risiko aussetzen würden.
10. Vorliegen oder Vorgeschichte einer Leberzirrhose.
11. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen als nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z. B. Gebärmutterhals, Blase, Brust), es sei denn, sie sind seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei
12. Aktive Infektion mit HIV, Hepatitis B (HBsAg-positiv) oder Hepatitis-C-Virus (Anti-HCV-positiv), da die in dieser Studie enthaltene Immunsuppression ein inakzeptables Risiko darstellen kann. Eine Vorgeschichte von Hepatitis B oder Hepatitis C ist zulässig, sofern die Viruslast durch quantitative PCR- und/oder Nukleinsäuretests nicht nachweisbar ist. Hepatitis-B-Oberflächenantikörper nach einer Hepatitis-B-Impfung gelten nicht als Beweis für eine frühere Infektion.
13. Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) wie zerebrovaskuläre Ischämie/Blutungen, Demenz, Kleinhirnerkrankungen, die nicht mit MS in Zusammenhang stehen und nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit zur Beurteilung der Neurotoxizität beeinträchtigen können.
14. Vorgeschichte von Myokardinfarkt, kardialer Angioplastie oder Stenting, instabiler Angina pectoris oder einer anderen klinisch signifikanten Herzerkrankung (unkontrollierte Herzinsuffizienz) innerhalb von 4 Monaten nach der Einschreibung. Zugelassen sind Probanden mit stabiler Herzerkrankung, die die Einschlusskriterien erfüllen.
15. Personen, die eine Antikoagulationstherapie erhalten, oder Personen, die gleichzeitig Thrombozytenaggregationshemmer einnehmen.
16. Vorgeschichte von Morbus Crohn, rheumatoider Arthritis und systemischem Lupus, die innerhalb der 2 Jahre vor Studieneinschluss eine fortgesetzte systemische Immunsuppression/systemische krankheitsmodifizierende Medikamente erforderten.
17. Eine primäre Immunschwächekrankheit
18. Nach Einschätzung des Prüfers ist es unwahrscheinlich, dass der Proband die protokollpflichtigen Studienbesuche oder -verfahren, einschließlich Nachuntersuchungen, abschließen oder die Studienanforderungen für die Teilnahme erfüllen wird.
19. Vorgeschichte einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen der in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe. Dazu gehören Kontraindikationen oder lebensbedrohliche Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber KYV-101 oder seinen Hilfsstoffen, einschließlich Dimethylsulfoxid; Bendamustin; oder Tocilizumab.
20. Jeder medizinische Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers wahrscheinlich die Beurteilung der Sicherheit oder Wirksamkeit der Studienbehandlung beeinträchtigt.
21. Vorherige Behandlung mit Gesamtlymphoidbestrahlung oder Mitoxantron mit einer kumulativen Dosis von mehr als 36 mg/m2
22. Vorherige Behandlung mit autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation oder Vorgeschichte einer zellulären Immuntherapie (z. CAR T) oder auf ein beliebiges Ziel gerichtete Gentherapie.
23. Vorherige Behandlung mit einer Therapie mit monoklonalen Anti-CD20+-Antikörpern innerhalb von 9 Monaten nach Beginn der Studie. Für eine vorherige Behandlung mit Glatirameracetat, Interferon-beta und Fumaraten ist eine 30-tägige Auswaschphase erforderlich. Für Sphingosin-i-Phosphat-Modulatoren und Natalizumab ist eine Auswaschphase von 60 Tagen erforderlich. Ausgeschlossen sind Patienten, die zuvor eine Behandlung mit Mitoxantron erhalten haben, unabhängig von der vorherigen kumulativen Dosis.
24. Vorgeschichte einer Organtransplantation

25. Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch bedeutsame Herzerkrankung, einschließlich:

    • A. Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt oder Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) innerhalb von 6 Monaten vor der Apherese.
    • B. Herzinsuffizienz im Stadium III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
    • C. Vorgeschichte klinisch signifikanter Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), vollständiger Linksschenkelblock, hochgradiger atrioventrikulärer (AV) Block.
    • D. Vorgeschichte einer schweren nicht-ischämischen Kardiomyopathie.
    • e. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <45 %, bestimmt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated-Acquisition (MUGA)-Scan (durchgeführt ≤8 Wochen Apherese).
    • F. Aktive, aktuelle kardiale Manifestationen von systemischem Lupus erythematodes (SLE), einschließlich Perikarditis, Perikarderguss und Myokarditis.
26. Vorgeschichte einer Splenektomie
27. Vorgeschichte von mittelschwerem oder schlimmerem als mittelschwerem Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD)
28. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) >450 ms bei Männern oder >470 ms bei Frauen
29. Patienten mit Herzklappenerkrankungen (Regurgitation, Stenose oder Atresie).

30. Mittelschwere oder schlimmere Nierenfunktionsstörung anhand von Kriterien

    • Stadium 1: Nierenschaden mit normaler oder erhöhter GFR (>90 ml/min/1,73). m^2).
    • Stufe 2: Leichte Reduzierung der GFR (60–89 ml/min/1,73). m^2).
    • Stufe 3a: Mäßige Reduzierung der GFR (45–59 ml/min/1,73). m^2).
    • Stufe 3b: Mäßige Reduzierung der GFR (30–44 ml/min/1,73). m^2).
    • Stufe 4: Starke Verringerung der GFR (15–29 ml/min/1,73). m^2).
    • Stadium 5: Nierenversagen (GFR < 15 ml/min/1,73 m^2 oder Dialyse)
31. Habe zuvor Mavenclad erhalten, die Auswaschphase beträgt jedoch ≤9 Monate.