Исследование Т-клеточной терапии анти-CD19 химерного антигенного рецептора (CD19 CAR T) у субъектов с нерецидивирующими и прогрессирующими формами рассеянного склероза

Критерии включения:

1. На момент скринингового визита пациенту ≥ 18 лет и ≤ 55 лет.
2. Диагностика РС согласно критериям Макдональда 2017 года.
3. Прогрессирующий РС по фенотипическим критериям Люблинского РС в 2014 году.
4. Наличие антител к вирусу ветряной оспы (VZV) или получение хотя бы одной дозы вакцины Shingrix с гликопротеином Е (gE) ветряной оспы не менее чем за четыре недели до лечения.
5. Наличие антител против EBV.

6. Функция органов и костного мозга

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 2000/мкл.
   • Количество тромбоцитов ≥ 150 000/мкл.
   • Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 1000/мкл.
   • Сывороточный иммуноглобулин G (IgG) ≥ 500 мг/дл.
   • Гемоглобин ≥ 9 г/дл.

   • Адекватная функция почек, печени, легких и сердца определяется как:

     • Креатинин ≤ 2 мг/дл или клиренс креатинина (по оценке по уравнению Кокрофта-Голта) ≥ 60 мл/мин.
     • Сывороточная аланинаминотрансфераза (АЛТ)/аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 верхней границы нормы (ВГН).
     • Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера.
     • Фракция сердечного выброса ≥ 40%, отсутствие признаков физиологически значимого перикардиального выпота, определяемого с помощью ЭХО, и отсутствие клинически значимых результатов ЭКГ.
     • Базовая насыщенность кислородом > 94% в воздухе помещения.

7. Тестирование на

   • Ядерное антитело против гепатита В (HBc Ab)
   • Антитело против гепатита С (HCV Ab)
   • Поверхностный антиген гепатита В (Hep B surf. АГ)
   • ВИЧ 1 и 2 антитела
   • Скрининг на сифилис
   • Т-клеточный лимфотропный вирус человека (HTLV) Ab I и II
   • Мультиплексный тест нуклеиновых кислот (NAT MPX) на ВИЧ, ВГС, ВГВ
   • Панель IgG 1 и 2 вируса простого герпеса
   • Ветряная оспа (VZ) IgG
   • Цитомегаловирус (ЦМВ) Всего Ab

   Должен быть серонегативным по РНК-полимеразной цепной реакции (ПЦР) ВИЧ-1; антитела к ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (антитела); Ab HTLV-1 и HTLV-2; ПЦР+ или отрицательный поверхностный антиген гепатита В; отрицательный результат на сифилис на антитела к Treponema pallidum; и отрицательный результат на ВИЧ-1 и гепатит С при тестировании нуклеиновых кислот (NAT) в течение 40 дней после процедуры афереза.

8. Женщины детородного возраста имеют отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче из-за потенциально опасного/неизвестного воздействия на плод. Женщины, перенесшие гистерэктомию или находящиеся в постменопаузе в течение как минимум 2 лет, не считаются детородными.
9. Контрацепция: Субъекты с детородным или отцовским потенциалом должны быть готовы практиковать высокоэффективный контроль над рождаемостью с момента включения в это исследование и в течение всего периода исследования, который составляет 12 месяцев после получения инфузии CAR Т-клеток.
10. Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии. Пациенты должны были подписать информированное согласие на участие в исследовании.

11. Адекватный критерий жизненно важных показателей с приемлемыми числовыми диапазонами:

    • Систолическое артериальное давление (мм рт. ст.) ≥ 100 и ≤ 150
    • Диастолическое артериальное давление (мм рт.ст.) ≥ 60 и ≤ 90
    • Чтобы обеспечить безопасность и стабильность субъекта, любой субъект, у которого отмечено АД > 150/90 мм рт. ст., должен стабильно принимать антигипертензивные препараты с повторным АД ≤150/90 в течение как минимум одного месяца до включения в исследование.
    • Частота сердечных сокращений ≥ 60 и ≤ 100 ударов в минуту
    • Оральная температура ≤ 37,7 C/без температуры
    • Частота дыхания ≥ 12 и ≤ 20 ударов в минуту

Критерий исключения:

1. В анамнезе расстройство спектра зрительного нервомиелита (NMOSD) или заболевание, связанное с антителами MOG (MOGAD).
2. Предварительное лечение любым исследуемым агентом в течение 3 месяцев или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше. Агенты, одобренные FDA для профилактики или лечения тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), не считаются исследуемыми.
3. Начало любого ДМТ между завершением афереза ​​и началом лимфодеплеционной (ЛД) химиотерапии. Будет разрешено использование метилпреднизолона для промежуточной терапии между аферезом и началом химиотерапии ЛД.
4. В анамнезе опухоль ЦНС или спинного мозга, метаболическая или инфекционная причина миелопатии, генетически наследственное прогрессирующее заболевание ЦНС, саркоидоз или прогрессирующее неврологическое состояние, не связанное с рассеянным склерозом, влияющее на способность выполнять исследования.
5. Цитопения в анамнезе соответствует диагнозу миелодиспластического синдрома (МДС).
6. Серповидно-клеточная анемия или другая гемоглобинопатия в анамнезе.
7. Нарушения свертываемости крови, определяемые: международное нормализованное отношение (МНО) > 1,5, протромбиновое время (ПВ) > 14 секунд, частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) > 45 секунд к критериям исключения. Пациенты с положительными антифосфолипидными антителами, включая антикардиолипин или волчаночный антикоагулянт.
8. Наличие грибковой, бактериальной, вирусной или другой инфекции, которая не контролируется и/или требует госпитализации или внутривенного лечения противомикробными препаратами в течение 4 недель после скрининга. Простая инфекция мочевыводящих путей (ИМП) и неосложненный бактериальный фарингит разрешены при условии ответа на активное лечение.
9. Психическое расстройство(а) или психосоциальные обстоятельства, которые, по мнению Стэнфордской команды трансплантологов, осуществляющей уход за этим потенциальным пациентом, подвергают пациента неприемлемому риску.
10. Наличие или история цирроза печени.
11. Злокачественные новообразования в анамнезе, кроме немеланомного рака кожи или карциномы in situ (например, шейка матки, мочевой пузырь, молочная железа), за исключением случаев, когда заболевание отсутствует в течение как минимум 3 лет.
12. Активное инфицирование ВИЧ, гепатитом B (HBsAg-положительным) или вирусом гепатита C (анти-HCV-положительным), поскольку иммуносупрессия, содержащаяся в этом исследовании, может представлять неприемлемый риск. Допускается перенесение гепатита В или гепатита С в анамнезе при условии, что вирусная нагрузка не определяется количественным ПЦР и/или тестированием нуклеиновых кислот. Поверхностные антитела против гепатита В после иммунизации против гепатита В не считаются свидетельством перенесенной инфекции.
13. Нарушения центральной нервной системы (ЦНС), такие как цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка, не связанное с рассеянным склерозом, которые, по мнению исследователя, могут ухудшить способность оценивать нейротоксичность.
14. Инфаркт миокарда в анамнезе, сердечная ангиопластика или стентирование, нестабильная стенокардия или другое клинически значимое заболевание сердца (неконтролируемая застойная сердечная недостаточность) в течение 4 месяцев после включения. Допускаются субъекты со стабильным заболеванием сердца, отвечающие критериям включения.
15. Субъекты, получающие антикоагулянтную терапию, или субъекты, одновременно принимающие антиагреганты.
16. В анамнезе болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная волчанка, которые требовали продолжения системной иммуносупрессии/агентов, модифицирующих системное заболевание, в течение 2 лет до включения в исследование.
17. Первичное иммунодефицитное заболевание
18. По мнению исследователя, субъект вряд ли сможет завершить требуемые протоколом учебные визиты или процедуры, включая последующие визиты, или соответствовать требованиям исследования для участия.
19. В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании. Сюда входят противопоказания или опасные для жизни аллергии, гиперчувствительность или непереносимость KYV-101 или его вспомогательных веществ, включая диметилсульфоксид; Бендамустин; или тоцилизумаб.
20. Любое медицинское состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке безопасности или эффективности исследуемого лечения.
21. Предыдущее лечение с общим лимфоидным облучением или кумулятивной дозой митоксантрона, превышающей 36 мг/м2.
22. Предыдущее лечение аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или предыдущая клеточная иммунотерапия (например. CAR T) или генная терапия, направленная на любую мишень.
23. Предварительное лечение моноклональными антителами против CD20+ в течение 9 месяцев после начала исследования. Для предварительного лечения глатирамера ацетатом, интерфероном-бета и фумаратами потребуется 30-дневное отмывание. Для модуляторов сфингозин-и-фосфата и натализумаба потребуется 60-дневная отмывка. Исключаются пациенты, которые ранее получали лечение митоксантроном, независимо от предшествующей кумулятивной дозы.
24. Предыдущая история трансплантации твердых органов

25. Нарушение функции сердца или клинически значимое заболевание сердца, включая:

    • а. Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда или аортокоронарное шунтирование (АКШ) в течение 6 месяцев до афереза.
    • б. Застойная сердечная недостаточность III или IV стадии Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
    • в. В анамнезе клинически значимая сердечная аритмия (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная (АВ) блокада высокой степени.
    • д. В анамнезе тяжелая неишемическая кардиомиопатия.
    • е. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <45% по данным эхокардиограммы (ЭКНО) или сканирования с несколькими воротами (MUGA) (выполняется аферез в течение ≤8 недель).
    • ф. Активные текущие сердечные проявления системной красной волчанки (СКВ), включая перикардит, выпот в перикарде и миокардит.
26. Предшествующая спленэктомия в анамнезе
27. В анамнезе астма средней или более тяжелой степени тяжести или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)
28. Скорректированный интервал QT (QTc) >450 мс у мужчин или >470 мс у женщин
29. Субъекты с пороками клапанов сердца (регургитация, стеноз или атрезия).

30. Умеренная или тяжелая почечная недостаточность по критериям

    • Стадия 1: Поражение почек с нормальной или повышенной СКФ (>90 мл/мин/1,73). м^2).
    • Стадия 2: Легкое снижение СКФ (60–89 мл/мин/1,73). м^2).
    • Стадия 3а: Умеренное снижение СКФ (45-59 мл/мин/1,73). м^2).
    • Стадия 3b: Умеренное снижение СКФ (30–44 мл/мин/1,73). м^2).
    • Стадия 4: Серьезное снижение СКФ (15–29 мл/мин/1,73). м^2).
    • Стадия 5: Почечная недостаточность (СКФ < 15 мл/мин/1,73). м^2 или диализ)
31. Ранее получал Мавенклад, но вымывание препарата составляет ≤9 месяцев.