Studie terapie anti-CD19 chimérickým antigenním receptorem T-buněk (CD19 CAR T) u pacientů s nerecidivujícími a progresivními formami roztroušené sklerózy

Kritéria pro zařazení:

1. V době screeningové návštěvy je pacientovi ≥ 18 let a ≤ 55 let.
2. Diagnóza RS podle McDonald Criteria 2017.
3. Progresivní RS do roku 2014 Lublin RS fenotypová kritéria.
4. Přítomnost protilátek viru varicella-zoster (VZV) nebo dokončení alespoň jedné dávky vakcíny Shingrix s glykoproteinem E (gE) varicella zoster alespoň čtyři týdny před léčbou.
5. Přítomnost protilátek proti EBV.

6. Funkce orgánů a dřeně

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 2000/ul.
   • Počet krevních destiček ≥ 150 000/ul.
   • Absolutní počet lymfocytů ≥ 1000/ul.
   • Sérový imunoglobulin G (IgG) ≥ 500 mg/dl.
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl.

   • Přiměřená funkce ledvin, jater, plic a srdce definovaná jako:

     • Kreatinin ≤ 2 mg/dl nebo clearance kreatininu (jak odhaduje Cockcroft Gault Equation) ≥ 60 ml/min.
     • Sérová alanintransamináza (ALT)/aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 horní hranice normálu (ULN).
     • Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, kromě pacientů s Gilbertovým syndromem
     • Srdeční ejekční frakce ≥ 40 %, bez známek fyziologicky významného perikardiálního výpotku podle ECHO a bez klinicky významných nálezů na EKG.
     • Základní saturace kyslíkem > 94 % na vzduchu v místnosti.

7. Testování pro

   • Jádro protilátky proti hepatitidě B (HBc Ab)
   • Protilátka proti hepatitidě C (HCV Ab)
   • Povrchový antigen hepatitidy B (Hep B surf. AG)
   • HIV 1&2 Ab
   • Obrazovka syfilis
   • Lidský T-buněčný lymfotropní virus (HTLV) Ab I & II
   • Nucleic acid test multiplex (NAT MPX) pro HIV, HCV, HBV
   • Panel IgG proti viru Herpes Simplex 1 a 2
   • Varicella-Zoster (VZ) IgG
   • Cytomegalovirus (CMV) Total Ab

   Musí být séronegativní pro HIV-1 RNA polymerázovou řetězovou reakci (PCR); HIV 1 a HIV 2 Ab (protilátka); HTLV-1 a HTLV-2 Ab; PCR+ nebo negativní povrchový antigen pro hepatitidu B; negativní na screening protilátek proti Treponema pallidum Syphilis; a negativní na HIV-1 a hepatitidu C testováním nukleových kyselin (NAT) do 40 dnů od procedur aferézy.

8. Ženy ve fertilním věku mají negativní těhotenský test v séru nebo moči kvůli potenciálně nebezpečným/neznámým účinkům na plod. Ženy, které podstoupily hysterektomii nebo které byly po menopauze alespoň 2 roky, nejsou považovány za ženy ve fertilním věku.
9. Antikoncepce: Subjekty, které mohou otěhotnět nebo být otcem, musí být ochotny praktikovat vysoce účinnou antikoncepci od okamžiku zařazení do této studie a po celou dobu studie, která je 12 měsíců po obdržení infuze CAR T buněk.
10. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Pacienti musí podepsat informovaný souhlas s účastí ve studii.

11. Adekvátní kritérium vitálních funkcí s přijatelnými číselnými rozsahy:

    • Systolický krevní tlak (mmHg) ≥ 100 a ≤ 150
    • Diastolický krevní tlak (mmHg) ≥ 60 a ≤ 90
    • Aby byla zajištěna bezpečnost a stabilita subjektu, každý subjekt, u kterého je zaznamenán TK > 150/90 mm Hg, by měl být stabilní na antihypertenzní medikaci s opakovaným TK ≤ 150/90 po dobu alespoň jednoho měsíce před zařazením do studie.
    • Srdeční frekvence ≥ 60 a ≤ 100 tepů/min
    • Orální teplota ≤ 37,7 C/afebrilní
    • Dechová frekvence ≥ 12 a ≤ 20 tepů/min

Kritéria vyloučení:

1. Porucha spektra neuromyelitis optica (NMOSD) nebo nemoc spojená s protilátkami MOG (MOGAD) v anamnéze.
2. Předchozí léčba jakýmkoliv hodnoceným činidlem do 3 měsíců nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší. Látky schválené FDA pro prevenci nebo léčbu těžkého akutního respiračního syndromu coronavirus 2 (SARS-CoV-2) se nepovažují za zkoumané.
3. Zahájení jakékoli DMT mezi dokončením aferézy a zahájením lymfodepleční (LD) chemoterapie. Použití methylprednisolonu pro překlenovací terapii mezi aferézou a zahájením chemoterapie LD bude povoleno.
4. Anamnéza nádoru CNS nebo míchy, metabolická nebo infekční příčina myelopatie, geneticky dědičná progresivní porucha CNS, sarkoidóza nebo progresivní neurologický stav bez RS ovlivňující schopnost provádět hodnocení studie.
5. Anamnéza cytopenie v souladu s diagnózou myelodysplastického syndromu (MDS).
6. Anamnéza srpkovité anémie nebo jiné hemoglobinopatie.
7. Abnormality koagulace definované: mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) > 1,5, protrombinovým časem (PT) > 14 sekund, parciálním tromboplastinovým časem (PTT) > 45 sekund podle vylučovacích kritérií. Pacienti s pozitivními antifosfolipidovými protilátkami, včetně antikardiolipinu nebo lupus antikoagulans.
8. Přítomnost plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce, která není kontrolována a/nebo vyžadující hospitalizaci nebo léčbu IV antimikrobiálními látkami do 4 týdnů od screeningu. Prostá infekce močových cest (UTI) a nekomplikovaná bakteriální faryngitida jsou povoleny, pokud reagují na aktivní léčbu.
9. Psychiatrické poruchy nebo psychosociální okolnosti, které by podle názoru týmu Stanford Transplant pečující o tohoto potenciálního pacienta vystavily pacienta nepřijatelnému riziku.
10. Přítomnost nebo anamnéza jaterní cirhózy.
11. Anamnéza jiné malignity než nemelanomové rakoviny kůže nebo karcinomu in situ (např. děložní čípek, močový měchýř, prsa), pokud není onemocnění po dobu alespoň 3 let
12. Aktivní infekce HIV, hepatitidy B (HBsAg pozitivní) nebo hepatitidy C (anti-HCV pozitivní), protože imunosuprese obsažená v této studii může představovat nepřijatelné riziko. Předchozí anamnéza hepatitidy B nebo hepatitidy C je povolena za předpokladu, že virová nálož je nedetekovatelná kvantitativní PCR a/nebo testováním nukleových kyselin. Povrchová protilátka proti hepatitidě B po imunizaci proti hepatitidě B se nepovažuje za důkaz minulé infekce.
13. Porucha centrálního nervového systému (CNS), jako je cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nesouvisející s RS, které podle úsudku zkoušejícího může zhoršit schopnost vyhodnotit neurotoxicitu.
14. Anamnéza infarktu myokardu, srdeční angioplastiky nebo stentování, nestabilní anginy pectoris nebo jiného klinicky významného srdečního onemocnění (nekontrolované městnavé srdeční selhání) do 4 měsíců od zařazení. Subjekty se stabilním srdečním onemocněním splňující kritéria pro zařazení jsou povoleny.
15. Subjekty podstupující antikoagulační terapii nebo subjekty se současným užíváním protidestičkových látek.
16. Anamnéza Crohnovy choroby, revmatoidní artritidy, systémového lupusu, který vyžadoval pokračující systémovou imunosupresi/látky modifikující systémové onemocnění během 2 let před zařazením do studie.
17. Primární onemocnění imunitní nedostatečnosti
18. Podle úsudku zkoušejícího je nepravděpodobné, že subjekt dokončí studijní návštěvy nebo postupy vyžadované protokolem, včetně následných návštěv, nebo splní požadavky studie pro účast.
19. Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na kteroukoli z látek použitých v této studii v anamnéze. To zahrnuje kontraindikace nebo život ohrožující alergie, přecitlivělost nebo intoleranci na KYV-101 nebo jeho pomocné látky, včetně dimethylsulfoxidu; bendamustin; nebo tocilizumab.
20. Jakýkoli zdravotní stav, který podle úsudku zkoušejícího pravděpodobně naruší hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti studijní léčby.
21. Předchozí léčba celkovým lymfoidním ozářením nebo mitoxantronem přesahujícím kumulativní dávku 36 mg/m2
22. Předchozí léčba autologní transplantací hematopoetických kmenových buněk nebo předchozí anamnéza buněčné imunoterapie (např. CAR T) nebo genová terapie zaměřená na jakýkoli cíl.
23. Předchozí léčba anti-CD20+ monoklonální protilátkou během 9 měsíců od zahájení studie. Pro předchozí léčbu glatiramer acetátem, interferonem-beta a fumaráty bude vyžadováno 30denní vymývání. U modulátorů sfingosin-i-fosfátu a natalizumabu bude vyžadováno 60denní vymývání. Vyloučeni budou pacienti, kteří byli předtím léčeni mitoxantronem bez ohledu na předchozí kumulativní dávku.
24. Transplantace solidních orgánů v minulosti

25. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění včetně:

    • A. Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu nebo bypass koronární artérie (CABG) během 6 měsíců před aferézou.
    • b. Městnavé srdeční selhání stadia III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
    • C. Anamnéza klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), kompletní blokáda levého raménka, atrioventrikulární (AV) blokáda vysokého stupně.
    • d. Těžká neischemická kardiomyopatie v anamnéze.
    • E. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo skenování s více hradly (MUGA) (prováděné ≤ 8 týdnů aferézy).
    • F. Aktivní, aktuální srdeční projevy systémového lupus erythematodes (SLE) včetně perikarditidy, perikardiálního výpotku a myokarditidy.
26. Předchozí splenektomie v anamnéze
27. Anamnéza středně těžkého nebo horšího než středně těžkého astmatu nebo chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN)
28. Opravený QT interval (QTc) > 450 ms u mužů nebo > 470 ms u žen
29. Subjekty s chlopenním onemocněním srdce (regurgitace, stenóza nebo atrézie

30. Střední nebo horší poškození ledvin podle kritérií

    • Fáze 1: Poškození ledvin s normální nebo zvýšenou GFR (>90 ml/min/1,73 m^2).
    • Fáze 2: Mírné snížení GFR (60-89 ml/min/1,73 m^2).
    • Fáze 3a: Mírné snížení GFR (45-59 ml/min/1,73 m^2).
    • Fáze 3b: Mírné snížení GFR (30-44 ml/min/1,73 m^2).
    • Fáze 4: Závažné snížení GFR (15-29 ml/min/1,73 m^2).
    • Fáze 5: Selhání ledvin (GFR < 15 ml/min/1,73 m^2 nebo dialýza)
31. Dříve dostával Mavenclad, ale vymývání léku je ≤9 měsíců.