Uno studio sulla terapia con cellule T anti-CD19 del recettore dell'antigene chimerico (CD19 CAR T), in soggetti con forme non recidivanti e progressive di sclerosi multipla

Criterio di inclusione:

1. Il paziente ha ≥ 18 anni e ≤ 55 anni al momento della visita di screening.
2. Diagnosi di SM secondo i criteri McDonald 2017.
3. SM progressiva entro i criteri fenotipici della SM di Lublino del 2014.
4. Presenza di anticorpi contro il virus della varicella-zoster (VZV) o completamento di almeno una dose di vaccino Shingrix della glicoproteina E (gE) della varicella zoster almeno quattro settimane prima del trattamento.
5. Presenza di anticorpi anti EBV.

6. Funzione degli organi e del midollo

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 2000/μL.
   • Conta piastrinica ≥ 150.000/ul.
   • Conta assoluta dei linfociti ≥ 1000/μL.
   • Immunoglobulina G (IgG) sierica ≥ 500 mg/dl.
   • Emoglobina ≥ 9 g/dl.

   • Adeguata funzionalità renale, epatica, polmonare e cardiaca definita come:

     • Creatinina ≤ 2 mg/dL o clearance della creatinina (stimata mediante l'equazione di Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min.
     • Transaminasi sierica dell'alanina (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 limite superiore della norma (ULN).
     • Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dl, tranne nei soggetti con sindrome di Gilbert
     • Frazione di eiezione cardiaca ≥ 40%, nessuna evidenza di versamento pericardico fisiologicamente significativo determinato da un ECHO e nessun risultato ECG clinicamente significativo.
     • Saturazione di ossigeno basale > 94% sull'aria ambiente.

7. Testare per

   • Anticorpo core dell'epatite B (HBc Ab)
   • Anticorpo dell'epatite C (HCV Ab)
   • Antigene di superficie dell'epatite B (Hep B surf. AG)
   • HIV 1 e 2 Ab
   • Schermata sulla sifilide
   • Virus linfotropico delle cellule T umane (HTLV) Ab I e II
   • Test multiplex dell'acido nucleico (NAT MPX) per HIV, HCV, HBV
   • Pannello IgG del virus Herpes Simplex 1 e 2
   • IgG contro la varicella-zoster (VZ).
   • Citomegalovirus (CMV) Ab totale

   Deve essere sieronegativo per la reazione a catena della polimerasi dell'RNA HIV-1 (PCR); HIV 1 e HIV 2 Ab (anticorpo); HTLV-1 e HTLV-2 Ab; PCR+ o antigene di superficie negativo per l'epatite B; negativo per lo screening della sifilide con anticorpi Treponema pallidum; e negativo per HIV-1 ed epatite C mediante test dell'acido nucleico (NAT) entro 40 giorni dalle procedure di aferesi.

8. Le donne in età fertile hanno un test di gravidanza sul siero o sulle urine negativo a causa degli effetti potenzialmente pericolosi/sconosciuti sul feto. Le donne sottoposte a isterectomia o che sono in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate potenzialmente fertili.
9. Contraccezione: i soggetti in età fertile o potenzialmente procreanti devono essere disposti a praticare un controllo delle nascite altamente efficace dal momento dell'arruolamento in questo studio e per l'intero periodo di studio, ovvero 12 mesi dopo aver ricevuto l'infusione di cellule T CAR.
10. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. I pazienti devono avere firmato il consenso informato per partecipare allo studio.

11. Criterio adeguato dei segni vitali con intervalli numerici accettabili di:

    • Pressione arteriosa sistolica (mmHg) ≥ 100 e ≤ 150
    • Pressione arteriosa diastolica (mmHg) ≥ 60 e ≤ 90
    • Per garantire la sicurezza e la stabilità del soggetto, qualsiasi soggetto che abbia una pressione arteriosa > 150/90 mm Hg deve essere stabile con farmaci antipertensivi con pressione arteriosa ripetuta ≤ 150/90 per almeno un mese prima dell'arruolamento nello studio
    • Frequenza cardiaca ≥ 60 e ≤ 100 bpm
    • Temperatura orale ≤ 37,7 C/afebbrile
    • Frequenza respiratoria ≥ 12 e ≤ 20 bpm

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi di disturbo dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD) o malattia associata agli anticorpi MOG (MOGAD).
2. Trattamento precedente con qualsiasi agente sperimentale entro 3 mesi o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo. Gli agenti autorizzati dalla FDA per la prevenzione o il trattamento della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) non sono considerati sperimentali.
3. Inizio di qualsiasi DMT tra il completamento dell'aferesi e l'inizio della chemioterapia di linfodeplezione (LD). Sarà consentito l’uso del metilprednisolone come terapia ponte tra l’aferesi e l’inizio della chemioterapia LD.
4. Anamnesi di tumore del sistema nervoso centrale o del midollo spinale, causa metabolica o infettiva di mielopatia, disturbo progressivo del sistema nervoso centrale ereditato geneticamente, sarcoidosi o condizione neurologica progressiva non associata alla SM che influisce sulla capacità di eseguire valutazioni dello studio.
5. Anamnesi di citopenia compatibile con la diagnosi di sindrome mielodisplastica (MDS).
6. Storia di anemia falciforme o altra emoglobinopatia.
7. Anomalie della coagulazione definite da: rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,5, tempo di protrombina (PT) > 14 secondi, tempo di tromboplastina parziale (PTT) > 45 secondi ai criteri di esclusione. Pazienti con anticorpi antifosfolipidi positivi, inclusi anti-cardiolipina o lupus anticoagulante.
8. Presenza di infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo non controllate e/o che richiedono ospedalizzazione o trattamento con antimicrobici IV entro 4 settimane dallo screening. La semplice infezione del tratto urinario (UTI) e la faringite batterica non complicata sono consentite se rispondono al trattamento attivo.
9. Disturbo(i) psichiatrico(i) o circostanza(i) psicosociale(i) che, secondo l'opinione del team di trapianti di Stanford che si prende cura di questo potenziale paziente, esporrebbe il paziente a un rischio inaccettabile.
10. Presenza o storia di cirrosi epatica.
11. Storia di tumori maligni diversi dal cancro della pelle non melanoma o dal carcinoma in situ (ad es. cervice, vescica, mammella) a meno che non siano liberi da malattia da almeno 3 anni
12. Infezione attiva da virus HIV, epatite B (HBsAg positivo) o virus dell'epatite C (anti-HCV positivo) poiché l'immunosoppressione contenuta in questo studio può rappresentare un rischio inaccettabile. È consentita una precedente storia di epatite B o epatite C a condizione che la carica virale non sia rilevabile mediante PCR quantitativa e/o test dell'acido nucleico. Gli anticorpi di superficie dell'epatite B successivi alla vaccinazione contro l'epatite B non sono considerati prova di un'infezione pregressa.
13. Disturbi del sistema nervoso centrale (SNC) come ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare non correlata alla SM che, a giudizio dello sperimentatore, possono compromettere la capacità di valutare la neurotossicità.
14. Storia di infarto miocardico, angioplastica cardiaca o stent, angina instabile o altra malattia cardiaca clinicamente significativa (insufficienza cardiaca congestizia non controllata) entro 4 mesi dall'arruolamento. Sono ammessi soggetti con malattia cardiaca stabile che soddisfano i criteri di inclusione.
15. Soggetti in terapia anticoagulante o soggetti con uso concomitante di agenti antipiastrinici.
16. Anamnesi di morbo di Crohn, artrite reumatoide, lupus sistemico che ha richiesto la continuazione dell'immunosoppressione sistemica/agenti sistemici modificanti la malattia nei 2 anni precedenti l'arruolamento nello studio.
17. Una malattia da immunodeficienza primaria
18. A giudizio dello sperimentatore, è improbabile che il soggetto completi le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo, comprese le visite di follow-up, o rispetti i requisiti di partecipazione allo studio.
19. Anamnesi di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio. Ciò include controindicazioni o allergie potenzialmente letali, ipersensibilità o intolleranza al KYV-101 o ai suoi eccipienti, incluso il dimetilsolfossido; Bendamustina; o tocilizumab.
20. Qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del trattamento in studio.
21. Precedente trattamento con irradiazione linfoide totale o mitoxantrone con una dose cumulativa superiore a 36 mg/m2
22. Precedente trattamento con trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche o precedente storia di immunoterapia cellulare (ad es. CAR T) o terapia genica diretta verso qualsiasi bersaglio.
23. Precedente trattamento con terapia con anticorpi monoclonali anti-CD20+ entro 9 mesi dall'inizio dello studio. Sarà necessario un periodo di washout di 30 giorni per il trattamento precedente con glatiramer acetato, interferone beta e fumarati. Sarà necessario un periodo di washout di 60 giorni per i modulatori della sfingosina-i-fosfato e natalizumab. Saranno esclusi i pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento con mitoxantrone indipendentemente dalla precedente dose cumulativa.
24. Anamnesi pregressa di trapianto di organi solidi

25. Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa tra cui:

    • UN. Angina instabile o infarto miocardico o bypass aortocoronarico (CABG) entro 6 mesi prima dell'aferesi.
    • B. Insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association (NYHA).
    • C. Anamnesi di aritmia cardiaca clinicamente significativa (p. es., tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistro completo, blocco atrioventricolare (AV) di alto grado.
    • D. Anamnesi di grave cardiomiopatia non ischemica.
    • e. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <45% valutata mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) (eseguita ≤8 settimane di aferesi).
    • F. Manifestazioni cardiache attive e attuali del lupus eritematoso sistemico (LES) tra cui pericardite, versamento pericardico e miocardite.
26. Anamnesi precedente di splenectomia
27. Storia di asma moderato o peggiore di moderato o di malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
28. Intervallo QT corretto (QTc) >450 msec nei maschi o >470 msec nelle femmine
29. Soggetti con cardiopatia valvolare (rigurgito, stenosi o atresia

30. Compromissione renale moderata o peggiore utilizzando i criteri

    • Stadio 1: danno renale con GFR normale o aumentato (>90 ml/min/1,73 m^2).
    • Stadio 2: lieve riduzione della GFR (60-89 mL/min/1,73, m^2).
    • Stadio 3a: riduzione moderata del GFR (45-59 mL/min/1,73, m^2).
    • Stadio 3b: riduzione moderata del GFR (30-44 mL/min/1,73, m^2).
    • Stadio 4: grave riduzione della GFR (15-29 mL/min/1,73, m^2).
    • Stadio 5: insufficienza renale (GFR < 15 ml/min/1,73 m^2 o dialisi)
31. Precedentemente ricevuto Mavenclad, ma il periodo di washout del farmaco è ≤9 mesi.