Az anti-CD19 kiméra antigénreceptor T-sejt (CD19 CAR T) terápiájának vizsgálata a szklerózis multiplex nem kiújuló és progresszív formáiban szenvedő alanyokon

Bevételi kritériumok:

1. A beteg ≥ 18 éves és ≤55 éves a szűrővizsgálat időpontjában.
2. Az SM diagnózisa a 2017-es McDonald-kritériumok szerint.
3. Progresszív SM 2014 Lublin MS fenotípusos kritériumai.
4. Varicella zoster vírus (VZV) antitestek jelenléte, vagy a varicella zoster glikoprotein E (gE) Shingrix vakcina legalább egy adagjának beadása legalább négy héttel a kezelés előtt.
5. EBV elleni antitestek jelenléte.

6. Szerv és csontvelő funkció

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 2000/uL.
   • Thrombocytaszám ≥ 150 000/uL.
   • Abszolút limfocitaszám ≥ 1000/uL.
   • Szérum immunglobulin G (IgG) ≥ 500 mg/dl.
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl.

   • Megfelelő vese-, máj-, tüdő- és szívműködés a következőképpen definiálva:

     • Kreatinin ≤ 2 mg/dl vagy kreatinin-clearance (a Cockcroft Gault-egyenlet szerint) ≥ 60 ml/perc.
     • A szérum alanin-transzamináz (ALT)/aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 3 normál felső határ (ULN).
     • Összes bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket
     • A szív ejekciós frakciója ≥ 40%, az ECHO által meghatározott fiziológiailag szignifikáns perikardiális folyadékgyülemre nincs bizonyíték, és nincs klinikailag jelentős EKG-lelet.
     • Kiindulási oxigéntelítettség > 94% szobalevegőn.

7. Tesztelés a

   • Hepatitis B core antitest (HBc Ab)
   • Hepatitis C antitest (HCV Ab)
   • Hepatitis B felületi antigén (Hep B surf. AG)
   • HIV 1&2 Ab
   • Szifilisz képernyő
   • Humán T-sejt limfotróp vírus (HTLV) Ab I és II
   • Nukleinsav teszt multiplex (NAT MPX) HIV, HCV, HBV
   • Herpes Simplex Virus 1 és 2 IgG panel
   • Varicella-Zoster (VZ) IgG
   • Citomegalovírus (CMV) Total Ab

   Szeronegatívnak kell lennie a HIV-1 RNS polimeráz láncreakcióra (PCR); HIV 1 és HIV 2 Ab (antitest); HTLV-1 és HTLV-2 Ab; PCR+ vagy negatív felületi antigén hepatitis B-re; negatív a Treponema pallidum antitest szifilisz szűrésére; és nukleinsav-teszttel (NAT) negatívak HIV-1-re és hepatitis C-re az aferézises eljárások után 40 napon belül.

8. A fogamzóképes korú nőknél negatív a szérum vagy vizelet terhességi tesztje a magzatra gyakorolt ​​potenciálisan veszélyes/ismeretlen hatások miatt. A méheltávolításon átesett, vagy legalább 2 éve posztmenopauzás nőket nem tekintik fogamzóképesnek.
9. Fogamzásgátlás: A fogamzóképes vagy szülőképes alanyoknak hajlandónak kell lenniük arra, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlást gyakoroljanak a vizsgálatba való felvételüktől kezdve, és a teljes vizsgálati időszak alatt, amely a CAR T-sejt-infúzió beadása után 12 hónap.
10. Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot. A betegeknek aláírt beleegyező nyilatkozatot kell tenniük a vizsgálatban való részvételhez.

11. Megfelelő életjel-kritérium a következő elfogadható numerikus tartományokkal:

    • Szisztolés vérnyomás (Hgmm) ≥ 100 és ≤ 150
    • Diasztolés vérnyomás (Hgmm) ≥ 60 és ≤ 90
    • Az alany biztonságának és stabilitásának biztosítása érdekében minden olyan alanynak, akinek vérnyomása > 150/90 Hgmm, stabilnak kell lennie vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel, ismételt vérnyomással ≤ 150/90 legalább egy hónapig a vizsgálatba való bevonása előtt.
    • Pulzusszám ≥ 60 és ≤ 100 bpm
    • Orális hőmérséklet ≤ 37,7 C/afebril
    • Légzési frekvencia ≥ 12 és ≤ 20 bpm

Kizárási kritériumok:

1. Az anamnézisben szereplő neuromyelitis optica spektrumzavar (NMOSD) vagy MOG antitesttel kapcsolatos betegség (MOGAD).
2. Előzetes kezelés bármely vizsgálati szerrel 3 hónapon belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb. Az FDA által a koronavírus 2 (SARS-CoV-2) súlyos akut légzőszervi szindróma megelőzésére vagy kezelésére engedélyezett szerek nem minősülnek vizsgálatnak.
3. Bármilyen DMT megkezdése az aferézis befejezése és a lymphodepletion (LD) kemoterápia megkezdése között. A metilprednizolon alkalmazása az aferézis és az LD kemoterápia megkezdése közötti áthidaló terápia céljára engedélyezett lesz.
4. A kórtörténetben szereplő központi idegrendszeri vagy gerincvelő-daganat, mielopathia metabolikus vagy fertőző oka, genetikailag öröklött progresszív központi idegrendszeri rendellenesség, szarkoidózis vagy nem SM-progresszív neurológiai állapot, amely befolyásolja a vizsgálati értékelések elvégzésének képességét.
5. A myelodysplasiás szindróma (MDS) diagnózisának megfelelő citopénia anamnézisében.
6. Sarlósejtes vérszegénység vagy más hemoglobinopathia anamnézisében.
7. A véralvadási rendellenességek meghatározása: nemzetközi normalizált arány (INR) > 1,5, protrombin idő (PT) > 14 másodperc, parciális tromboplasztin idő (PTT) > 45 másodperc a kizárási kritériumok szerint. Pozitív antifoszfolipid antitestekkel rendelkező betegek, beleértve az anti-kardiolipint vagy a lupus antikoagulánst.
8. Gombás, bakteriális, vírusos vagy egyéb fertőzés jelenléte, amely nem kontrollált és/vagy kórházi kezelést vagy IV antimikrobiális kezelést igényel a szűrést követő 4 héten belül. Az egyszerű húgyúti fertőzés (UTI) és a szövődménymentes bakteriális pharyngitis megengedett, ha az aktív kezelésre reagál.
9. Pszichiátriai rendellenesség(ek) vagy pszichoszociális körülmény(ek), amelyek a potenciális beteget gondozó Stanford Transplant csapat véleménye szerint elfogadhatatlan kockázatnak tennék ki a beteget.
10. Májcirrhosis jelenléte vagy kórtörténete.
11. A nem-melanómás bőrráktól vagy in situ karcinómától eltérő rosszindulatú daganatok a kórelőzményében (pl. méhnyak, hólyag, emlő), kivéve, ha legalább 3 évig betegségmentes
12. Aktív HIV, hepatitis B (HBsAg pozitív) vagy hepatitis C vírus (anti-HCV pozitív) fertőzés, mivel a vizsgálatban szereplő immunszuppresszió elfogadhatatlan kockázatot jelenthet. A kórelőzményben szereplő hepatitis B vagy hepatitis C megengedett, feltéve, hogy a vírusterhelés kvantitatív PCR- és/vagy nukleinsav-vizsgálattal nem mutatható ki. A hepatitis B immunizálást követő hepatitis B felszíni antitestek nem tekinthetők múltbeli fertőzés bizonyítékának.
13. Központi idegrendszeri (CNS) rendellenességek, mint például cerebrovascularis ischaemia/vérzés, demencia, kisagyi betegség, amely nem kapcsolódik az SM-hez, amelyek a vizsgáló megítélése szerint ronthatják a neurotoxicitás értékelésének képességét.
14. Szívinfarktus, szív angioplasztika vagy stentelés, instabil angina vagy egyéb klinikailag jelentős szívbetegség (kontrollálatlan pangásos szívelégtelenség) a kórelőzményben a felvételt követő 4 hónapon belül. A befogadási kritériumoknak megfelelő, stabil szívbetegségben szenvedő alanyok megengedettek.
15. Véralvadásgátló kezelésben részesülő alanyok, vagy egyidejűleg vérlemezke-gátló szereket szedő alanyok.
16. Crohn, rheumatoid arthritis, szisztémás lupus anamnézisében, amely folyamatos szisztémás immunszuppressziót/szisztémás betegséget módosító szereket igényelt a vizsgálatba való felvételt megelőző 2 éven belül.
17. Elsődleges immunhiányos betegség
18. A vizsgáló megítélése szerint az alany nem valószínű, hogy elvégzi a protokollban előírt tanulmányi látogatásokat vagy eljárásokat, beleértve a nyomon követési látogatásokat, vagy nem tesz eleget a részvételhez szükséges tanulmányi követelményeknek.
19. Súlyos azonnali túlérzékenységi reakció a kórtörténetben a jelen vizsgálatban használt bármely szerrel szemben. Ez magában foglalja az ellenjavallatokat vagy életveszélyes allergiákat, túlérzékenységet vagy intoleranciát a KYV-101-gyel vagy segédanyagaival szemben, beleértve a dimetil-szulfoxidot is; bendamusztin; vagy tocilizumab.
20. Minden olyan egészségügyi állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint valószínűleg befolyásolja a vizsgálati kezelés biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését.
21. 36 mg/m2 kumulatív dózist meghaladó teljes limfoid besugárzással vagy mitoxantronnal végzett korábbi kezelés
22. Korábbi autológ hematopoietikus őssejt-transzplantáció, vagy korábbi sejtes immunterápia (pl. CAR T) vagy bármely célpontra irányuló génterápia.
23. Előzetes kezelés anti-CD20+ monoklonális antitesttel a vizsgálat megkezdését követő 9 hónapon belül. A glatiramer-acetáttal, béta-interferonnal és fumarátokkal történő előzetes kezeléshez 30 napos kimosódás szükséges. A szfingozin-i-foszfát modulátorok és a natalizumab esetében 60 napos kimosódásra lesz szükség. Kizárásra kerülnek azok a betegek, akik korábban mitoxantron kezelésben részesültek, függetlenül a korábbi kumulált dózistól.
24. Szilárd szervátültetés korábbi története

25. Károsodott szívműködés vagy klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve:

    • a. Instabil angina vagy miokardiális infarktus vagy coronaria bypass graft (CABG) az aferézist megelőző 6 hónapon belül.
    • b. A New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. stádiumú pangásos szívelégtelenség.
    • c. Klinikailag jelentős szívritmuszavar (pl. kamrai tachycardia), teljes bal oldali köteg-blokk, magas fokú atrioventricularis (AV) blokk az anamnézisben.
    • d. Súlyos nemiszkémiás cardiomyopathia anamnézisében.
    • e. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <45% echokardiogrammal (ECHO) vagy többkapu-felvétellel (MUGA) vizsgálva (≤8 hetes aferézissel).
    • f. A szisztémás lupus erythematosus (SLE) aktív, aktuális kardiális megnyilvánulásai, beleértve a pericarditist, a szívburok effúziót és a szívizomgyulladást.
26. Splenectomia korábbi története
27. Az anamnézisben mérsékelt vagy közepesnél rosszabb asztma vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD)
28. Korrigált QT-intervallum (QTc) >450msec férfiaknál vagy >470msec nőknél
29. Szívbillentyűbetegségben (regurgitáció, szűkület vagy atresia) szenvedő betegek

30. Mérsékelt vagy rosszabb vesekárosodás kritériumok alapján

    • 1. szakasz: Vesekárosodás normál vagy megnövekedett GFR mellett (>90 ml/perc/1,73 m^2).
    • 2. szakasz: A GFR enyhe csökkenése (60-89 ml/perc/1,73 m^2).
    • 3a szakasz: A GFR mérsékelt csökkenése (45-59 ml/perc/1,73 m^2).
    • 3b. szakasz: A GFR mérsékelt csökkenése (30-44 ml/perc/1,73 m^2).
    • 4. szakasz: A GFR súlyos csökkenése (15-29 ml/perc/1,73 m^2).
    • 5. szakasz: Veseelégtelenség (GFR < 15 ml/perc/1,73 m^2 vagy dialízis)
31. Korábban Mavenclad-ot kapott, de a gyógyszer kiürülése ≤9 hónap.