En studie av anti-CD19 chimär antigenreceptor T-cell (CD19 CAR T) terapi hos patienter med icke-relapsande och progressiva former av multipel skleros

Inklusionskriterier:

1. Patienten är ≥ 18 år och ≤ 55 år vid tidpunkten för screeningbesöket.
2. Diagnos av MS enligt 2017 McDonald Criteria.
3. Progressiv MS från 2014 Lublin MS fenotypiska kriterier.
4. Närvaro av varicella-zoster-virus-antikroppar (VZV) eller fullbordande av minst en dos av varicella zoster-glykoprotein E (gE) Shingrix-vaccinet minst fyra veckor före behandling.
5. Närvaro av anti-EBV-antikroppar.

6. Organ- och märgfunktion

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 2000/uL.
   • Trombocytantal ≥ 150 000/uL.
   • Absolut lymfocytantal ≥ 1000/uL.
   • Serumimmunoglobulin G (IgG) ≥ 500 mg/dL.
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL.

   • Adekvat njur-, lever-, lung- och hjärtfunktion definieras som:

     • Kreatinin ≤ 2 mg/dL eller kreatininclearance (uppskattat av Cockcroft Gaults ekvation) ≥ 60 mL/min.
     • Serumalanintransaminas (ALT)/aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 3 övre normalgräns (ULN).
     • Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, förutom hos patienter med Gilberts syndrom
     • Hjärtutdrivningsfraktion ≥ 40 %, inga tecken på fysiologiskt signifikant perikardiell utgjutning, fastställd med EKHO, och inga kliniskt signifikanta EKG-fynd.
     • Baslinje syremättnad > 94 % på rumsluft.

7. Testar för

   • Hepatit B kärnantikropp (HBc Ab)
   • Hepatit C antikropp (HCV Ab)
   • Hepatit B ytantigen (Hep B surf. AG)
   • HIV 1&2 Ab
   • Syfilisskärm
   • Humant T-cells lymfotropiskt virus (HTLV) Ab I & II
   • Nukleinsyratestmultiplex (NAT MPX) för HIV, HCV, HBV
   • Herpes Simplex Virus 1 & 2 IgG panel
   • Varicella-Zoster (VZ) IgG
   • Cytomegalovirus (CMV) Total Ab

   Måste vara seronegativ för HIV-1 RNA-polymeraskedjereaktion (PCR); HIV 1 och HIV 2 Ab (antikropp); HTLV-1 och HTLV-2 Ab; PCR+ eller negativ ytantigen för hepatit B; negativ för Treponema pallidum antikropp Syfilis screening; och negativ för HIV-1 och hepatit C genom nukleinsyratestning (NAT) inom 40 dagar efter aferesprocedurer.

8. Kvinnor i fertil ålder har ett negativt serum- eller uringraviditetstest på grund av de potentiellt farliga/okända effekterna på fostret. Kvinnor som har genomgått hysterektomi eller som har varit postmenopausala i minst 2 år anses inte vara i fertil ålder.
9. Preventivmedel: Försökspersoner med barnfödande potential måste vara villiga att utöva mycket effektiv preventivmedel från tidpunkten för inskrivningen i denna studie och under hela studieperioden som är 12 månader efter att de fått CAR T-cellsinfusionen.
10. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Patienter måste ha undertecknat informerat samtycke för att delta i prövningen.

11. Tillräckligt kriterium för vitala tecken med acceptabla numeriska intervall av:

    • Systoliskt blodtryck (mmHg) ≥ 100 och ≤ 150
    • Diastoliskt blodtryck (mmHg) ≥ 60 och ≤ 90
    • För att säkerställa patientens säkerhet och stabilitet bör varje försöksperson som noteras att ha ett blodtryck > 150/90 mm Hg vara stabilt på blodtryckssänkande mediciner med upprepat blodtryck ≤ 150/90 i minst en månad innan inskrivningen i studien
    • Puls ≥ 60 och ≤ 100 bpm
    • Oral temperatur ≤ 37,7 C/febril
    • Andningsfrekvens ≥ 12 och ≤ 20 bpm

Exklusions kriterier:

1. Historik av neuromyelit optica spectrum disorder (NMOSD) eller MOG-antikroppsassocierad sjukdom (MOGAD).
2. Tidigare behandling med något prövningsmedel inom 3 månader eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre. Medel som godkänts av FDA för förebyggande eller behandling av allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) anses inte vara undersökningsändamål.
3. Initiering av eventuell DMT mellan avslutad aferes och start av lymfodpletion (LD) kemoterapi. Användning av metylprednisolon för överbryggande behandling mellan aferes och start av LD-kemoterapi kommer att tillåtas.
4. Historik med CNS- eller ryggmärgstumör, metabolisk eller infektiös orsak till myelopati, genetiskt ärftlig progressiv CNS-störning, sarkoidos eller icke-MS progressivt neurologiskt tillstånd som påverkar förmågan att utföra studiebedömningar.
5. Historik av cytopeni i överensstämmelse med diagnosen myelodysplastiskt syndrom (MDS).
6. Historik av sicklecellanemi eller annan hemoglobinopati.
7. Koagulationsavvikelser definierade av: internationellt normaliserat förhållande (INR) > 1,5, protrombintid (PT) > 14 sekunder, partiell tromboplastintid (PTT) > 45 sekunder till uteslutningskriterierna. Patienter med positiva antifosfolipidantikroppar, inklusive anti-kardiolipin eller lupus antikoagulant.
8. Förekomst av svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som inte är kontrollerad och/eller som kräver sjukhusvistelse eller behandling med IV-antimikrobiella medel inom 4 veckor efter screening. Enkel urinvägsinfektion (UTI) och okomplicerad bakteriell faryngit är tillåtna om man svarar på aktiv behandling.
9. Psykiatriska störningar eller psykosociala omständigheter som enligt Stanford Transplant-teamet som tar hand om denna potentiella patient skulle utsätta patienten för en oacceptabel risk.
10. Närvaro eller historia av levercirros.
11. Historik av annan malignitet än icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ (t. livmoderhals, urinblåsa, bröst) såvida de inte är sjukdomsfria i minst 3 år
12. Aktiv infektion med HIV, hepatit B (HBsAg-positiv) eller hepatit C-virus (anti-HCV-positiv) eftersom immunsuppressionen i denna studie kan utgöra en oacceptabel risk. En tidigare historia av hepatit B eller hepatit C är tillåten förutsatt att virusmängden inte kan detekteras per kvantitativ PCR och/eller nukleinsyratestning. Ytantikropp mot hepatit B efter hepatit B-immunisering anses inte vara tecken på tidigare infektion.
13. Störning i centrala nervsystemet (CNS) såsom cerebrovaskulär ischemi/blödning, demens, cerebellär sjukdom som inte är relaterad till MS som enligt utredarens bedömning kan försämra förmågan att utvärdera neurotoxicitet.
14. Anamnes på hjärtinfarkt, hjärtangioplastik eller stenting, instabil angina eller annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom (okontrollerad kongestiv hjärtsvikt) inom 4 månader efter inskrivningen. Försökspersoner med stabil hjärtsjukdom som uppfyller inklusionskriterierna är tillåtna.
15. Patienter som får antikoagulationsterapi eller patienter med samtidig användning av trombocythämmande medel.
16. Historik av Crohns, reumatoid artrit, systemisk lupus som krävde fortsatt systemisk immunsuppression/systemisk sjukdomsmodifierande medel under de 2 åren före försöksregistreringen.
17. En primär immunbristsjukdom
18. Enligt utredarens bedömning är det osannolikt att försökspersonen kommer att genomföra protokollkrävda studiebesök eller procedurer, inklusive uppföljningsbesök, eller uppfylla studiekraven för deltagande.
19. Anamnes med allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion mot något av de medel som används i denna studie. Detta inkluderar kontraindikationer eller livshotande allergier, överkänslighet eller intolerans mot KYV-101 eller dess hjälpämnen, inklusive dimetylsulfoxid; Bendamustine; eller tocilizumab.
20. Varje medicinskt tillstånd som enligt utredarens bedömning sannolikt kommer att störa bedömningen av studiebehandlingens säkerhet eller effekt.
21. Tidigare behandling med total lymfoid bestrålning eller mitoxantron som överstiger 36 mg/m2 kumulativ dos
22. Tidigare behandling med autolog hematopoetisk stamcellstransplantation eller tidigare cellulär immunterapi (t. CAR T) eller genterapi riktad mot vilket mål som helst.
23. Tidigare behandling med anti-CD20+ monoklonal antikroppsbehandling inom 9 månader efter försöksstart. En 30-dagars tvättning kommer att krävas för tidigare behandling med glatirameracetat, interferon-beta och fumarater. En 60-dagars tvättning kommer att krävas för sfingosin-i-fosfatmodulatorer och natalizumab. Exkluderade kommer att vara patienter som tidigare fått behandling med mitoxantron oavsett tidigare kumulativ dos.
24. Tidigare transplantation av solida organ

25. Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive:

    • a. Instabil angina eller hjärtinfarkt eller kranskärlsbypasstransplantat (CABG) inom 6 månader före aferes.
    • b. New York Heart Association (NYHA) stadium III eller IV kronisk hjärtsvikt.
    • c. Historik med kliniskt signifikant hjärtarytmi (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt atrioventrikulärt (AV) block.
    • d. Historik av svår icke-ischemisk kardiomyopati.
    • e. Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) <45 % bedömd med ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning (utförd ≤8 veckors aferes).
    • f. Aktiva, aktuella hjärtmanifestationer av systemisk lupus erythematosus (SLE) inklusive perikardit, perikardutgjutning och myokardit.
26. Tidigare historia av splenektomi
27. Historik med måttlig eller värre än måttlig astma eller kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL)
28. Korrigerat QT-intervall (QTc) >450 msek hos män eller >470 msek hos kvinnor
29. Personer med valvulär hjärtsjukdom (uppstötningar, stenos eller atresi).

30. Måttligt eller värre nedsatt njurfunktion enligt kriterier

    • Steg 1: Njurskada med normal eller ökad GFR (>90 ml/min/1,73 m^2).
    • Steg 2: Mild minskning av GFR (60-89 ml/min/1,73 m^2).
    • Steg 3a: Måttlig minskning av GFR (45-59 ml/min/1,73). m^2).
    • Steg 3b: Måttlig minskning av GFR (30-44 ml/min/1,73). m^2).
    • Steg 4: Allvarlig minskning av GFR (15-29 ml/min/1,73 m^2).
    • Steg 5: Njursvikt (GFR < 15 ml/min/1,73 m^2 eller dialys)
31. Har tidigare fått Mavenclad, men droguttvättningen är ≤9 månader.