Badanie terapii limfocytami T chimerycznego receptora antygenu antygenowego antygenu anty-CD19 (CD19 CAR T) u pacjentów z nienawracającymi i postępującymi postaciami stwardnienia rozsianego

Kryteria przyjęcia:

1. W momencie wizyty przesiewowej pacjent ma ukończone ≥ 18 lat i ≤ 55 lat.
2. Rozpoznanie stwardnienia rozsianego według kryteriów McDonalda 2017.
3. Postępujące stwardnienie rozsiane do 2014 Lublin Kryteria fenotypowe stwardnienia rozsianego.
4. Obecność przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej-półpaśca (VZV) lub przyjęcie co najmniej jednej dawki szczepionki Shingrix zawierającej glikoproteinę E (gE) przeciwko ospie wietrznej i półpaśca co najmniej cztery tygodnie przed leczeniem.
5. Obecność przeciwciał anty-EBV.

6. Funkcja narządów i szpiku

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 2000/uL.
   • Liczba płytek krwi ≥ 150 000/µl.
   • Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 1000/uL.
   • Immunoglobulina G w surowicy (IgG) ≥ 500 mg/dl.
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL.

   • Prawidłowa czynność nerek, wątroby, płuc i serca definiowana jako:

     • Kreatynina ≤ 2 mg/dl lub klirens kreatyniny (oszacowany za pomocą równania Cockcrofta Gaulta) ≥ 60 ml/min.
     • Transaminaza alaninowa (ALT)/aminotransferaza asparaginianowa (AST) w surowicy ≤ 3 górnej granicy normy (GGN).
     • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 mg/dl, z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta
     • Frakcja wyrzutowa serca ≥ 40%, brak dowodów na fizjologicznie istotny wysięk osierdziowy określony w badaniu ECHO i brak klinicznie istotnych zmian w EKG.
     • Bazowe nasycenie tlenem > 94% w powietrzu w pomieszczeniu.

7. Testowanie dla

   • Przeciwciało rdzeniowe przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBc Ab)
   • Przeciwciało przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV Ab)
   • Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (Hep B surf. AG)
   • HIV 1 i 2 Ab
   • Ekran kiły
   • Ludzki wirus limfotropowy limfocytów T (HTLV) Ab I i II
   • Multipleksowy test kwasu nukleinowego (NAT MPX) na obecność wirusa HIV, HCV, HBV
   • Panel IgG wirusa opryszczki pospolitej 1 i 2
   • Varicella-Zoster (VZ) IgG
   • Cytomegalowirus (CMV) Całkowita Ab

   Musi być seronegatywny pod względem reakcji łańcuchowej polimerazy RNA HIV-1 (PCR); HIV 1 i HIV 2 Ab (przeciwciało); HTLV-1 i HTLV-2 Ab; PCR+ lub ujemny antygen powierzchniowy dla wirusowego zapalenia wątroby typu B; negatywny wynik testu na obecność przeciwciał Treponema pallidum w kierunku kiły; oraz negatywny na obecność wirusa HIV-1 i wirusowego zapalenia wątroby typu C w teście kwasu nukleinowego (NAT) w ciągu 40 dni od zabiegu aferezy.

8. U kobiet w wieku rozrodczym wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu jest ujemny ze względu na potencjalnie niebezpieczny/nieznany wpływ na płód. Kobiety, które przeszły histerektomię lub które są w okresie pomenopauzalnym od co najmniej 2 lat, nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę.
9. Antykoncepcja: Uczestniczki mogące zajść w ciążę lub zostać ojcem muszą wyrazić chęć stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji od chwili włączenia do tego badania i przez cały okres badania, czyli 12 miesięcy po otrzymaniu wlewu komórek T CAR.
10. Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Pacjenci muszą podpisać świadomą zgodę na udział w badaniu.

11. Kryterium odpowiednich parametrów życiowych z akceptowalnymi zakresami liczbowymi:

    • Skurczowe ciśnienie krwi (mmHg) ≥ 100 i ≤ 150
    • Rozkurczowe ciśnienie krwi (mmHg) ≥ 60 i ≤ 90
    • Aby zapewnić bezpieczeństwo i stabilność uczestnika, każdy uczestnik, u którego stwierdzono ciśnienie krwi > 150/90 mm Hg, powinien utrzymywać się na stabilnym poziomie podczas przyjmowania leków przeciwnadciśnieniowych, przy powtarzającym się BP ≤150/90 przez co najmniej jeden miesiąc przed włączeniem do badania
    • Tętno ≥ 60 i ≤ 100 uderzeń na minutę
    • Temperatura w jamie ustnej ≤ 37,7 C/bezgorączkowa
    • Częstość oddechów ≥ 12 i ≤ 20 uderzeń na minutę

Kryteria wyłączenia:

1. Historia zaburzeń ze spektrum zapalenia nerwu i rdzenia wzrokowego (NMOSD) lub choroby związanej z przeciwciałami MOG (MOGAD).
2. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek badanym środkiem w ciągu 3 miesięcy lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z nich jest dłuższy. Środki zatwierdzone przez FDA do zapobiegania lub leczenia ciężkiego ostrego zespołu oddechowego wywołanego koronawirusem 2 (SARS-CoV-2) nie są uznawane za objęte badaniami.
3. Rozpoczęcie dowolnego DMT pomiędzy zakończeniem aferezy a rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej (LD). Dozwolone będzie stosowanie metyloprednizolonu w terapii pomostowej pomiędzy aferezą a rozpoczęciem chemioterapii LD.
4. Historia nowotworu OUN lub rdzenia kręgowego, metaboliczna lub zakaźna przyczyna mielopatii, genetycznie dziedziczne postępujące zaburzenie OUN, sarkoidoza lub postępujący stan neurologiczny inny niż stwardnienie rozsiane wpływający na zdolność do przeprowadzania ocen w ramach badania.
5. Historia cytopenii zgodna z rozpoznaniem zespołu mielodysplastycznego (MDS).
6. Historia anemii sierpowatokrwinkowej lub innej hemoglobinopatii.
7. Zaburzenia krzepnięcia definiowane przez: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) > 1,5, czas protrombinowy (PT) > 14 sekund, czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) > 45 sekund do kryteriów wykluczenia. Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami antyfosfolipidowymi, w tym przeciwko kardiolipinie lub antykoagulantowi tocznia.
8. Obecność infekcji grzybiczej, bakteryjnej, wirusowej lub innej, która nie jest kontrolowana i/lub wymagająca hospitalizacji lub leczenia dożylnymi środkami przeciwdrobnoustrojowymi w ciągu 4 tygodni od badania przesiewowego. Dopuszczalne jest proste zakażenie dróg moczowych (UTI) i niepowikłane bakteryjne zapalenie gardła, jeśli odpowiada na aktywne leczenie.
9. Zaburzenia psychiczne lub okoliczności psychospołeczne, które w opinii zespołu Stanford Transplant opiekującego się potencjalnym pacjentem narażałyby go na niedopuszczalne ryzyko.
10. Obecność lub historia marskości wątroby.
11. Historia nowotworu złośliwego innego niż czerniak, rak skóry lub rak in situ (np. szyjka macicy, pęcherz moczowy, pierś), chyba że choroba była wolna przez co najmniej 3 lata
12. Aktywne zakażenie wirusem HIV, wirusem zapalenia wątroby typu B (HBsAg dodatni) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatni wynik anty-HCV), ponieważ immunosupresja opisana w tym badaniu może stwarzać niedopuszczalne ryzyko. Dopuszczalna jest wcześniejsza choroba wątroby typu B lub C, pod warunkiem, że miano wirusa jest niewykrywalne za pomocą ilościowego testu PCR i/lub testu kwasu nukleinowego. Obecność przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B po zaszczepieniu przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B nie jest uważana za dowód przebytej infekcji.
13. Zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takie jak niedokrwienie/krwotok naczyniowo-mózgowy, otępienie, choroba móżdżku niezwiązana ze stwardnieniem rozsianym, które w ocenie badacza mogą upośledzać zdolność oceny neurotoksyczności.
14. Zawał mięśnia sercowego, angioplastyka lub stentowanie serca, niestabilna dławica piersiowa lub inna klinicznie istotna choroba serca (niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca) w ciągu 4 miesięcy od włączenia do badania. Do badania dopuszczeni są pacjenci ze stabilną chorobą serca, spełniający kryteria włączenia.
15. Pacjenci otrzymujący terapię przeciwzakrzepową lub pacjenci stosujący jednocześnie leki przeciwpłytkowe.
16. Historia choroby Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia układowego, które wymagały ciągłej ogólnoustrojowej immunosupresji/leków modyfikujących przebieg choroby ogólnoustrojowej w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania.
17. Pierwotna choroba niedoboru odporności
18. W ocenie badacza jest mało prawdopodobne, aby uczestnik ukończył wizyty studyjne lub procedury wymagane protokołem, w tym wizyty kontrolne, lub spełnił wymogi udziału w badaniu.
19. Historia ciężkiej, natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu. Obejmuje to przeciwwskazania lub zagrażające życiu alergie, nadwrażliwość lub nietolerancję na KYV-101 lub jego substancje pomocnicze, w tym sulfotlenek dimetylu; Bendamustyna; lub tocilizumab.
20. Każdy stan chorobowy, który w ocenie badacza może zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego leczenia.
21. Wcześniejsze leczenie całkowitym napromieniowaniem układu limfatycznego lub mitoksantronem w dawce łącznej przekraczającej 36 mg/m2
22. Wcześniejsze leczenie autologicznym przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych lub wcześniejsza immunoterapia komórkowa (np. CAR T) lub terapii genowej skierowanej na dowolny cel.
23. Wcześniejsze leczenie przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20+ w ciągu 9 miesięcy od rozpoczęcia badania. Przed leczeniem octanem glatirameru, interferonem beta i fumaranami wymagane będzie 30-dniowe wymywanie. W przypadku modulatorów sfingozyno-i-fosforanu i natalizumabu wymagane będzie 60-dniowe wymywanie. Wykluczeni zostaną pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie mitoksantronem, niezależnie od wcześniejszej dawki skumulowanej.
24. Wcześniejsza historia przeszczepiania narządów litych

25. Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotna choroba serca, w tym:

    • A. Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego lub pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) w ciągu 6 miesięcy przed aferezą.
    • B. Zastoinowa niewydolność serca stopnia III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
    • C. Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca w wywiadzie (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia (AV).
    • D. Historia ciężkiej kardiomiopatii innej niż niedokrwienna.
    • mi. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <45% oceniana za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub skanu wielobramkowego (MUGA) (wykonywanego ≤ 8 tygodni aferezy).
    • F. Aktywne, obecne objawy sercowe tocznia rumieniowatego układowego (SLE), w tym zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy i zapalenie mięśnia sercowego.
26. Wcześniejsza historia splenektomii
27. Historia umiarkowanej lub gorszej niż umiarkowana astmy lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP)
28. Skorygowany odstęp QT (QTc) > 450 ms u mężczyzn lub > 470 ms u kobiet
29. Pacjenci z wadą zastawkową serca (niedomykalność, zwężenie lub atrezja).

30. Umiarkowana lub gorsza niewydolność nerek według kryteriów

    • Etap 1: Uszkodzenie nerek z prawidłowym lub podwyższonym GFR (>90 ml/min/1,73 m^2).
    • Etap 2: Łagodna redukcja GFR (60-89 ml/min/1,73 m^2).
    • Etap 3a: Umiarkowane zmniejszenie GFR (45-59 ml/min/1,73 m^2).
    • Etap 3b: Umiarkowane zmniejszenie GFR (30-44 ml/min/1,73 m^2).
    • Etap 4: Poważne zmniejszenie GFR (15-29 ml/min/1,73 m^2).
    • Etap 5: Niewydolność nerek (GFR < 15 ml/min/1,73 m^2 lub dializa)
31. Wcześniej otrzymywałem Mavenclad, jednak okres wymywania leku wynosi ≤ 9 miesięcy.